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    晚期乳腺癌維持治療并不是一個(gè)全新概念，最初來(lái)源于結核病治療經(jīng)驗，后續在白血病治療中得以應用。“腫瘤維持治療”是指對接受若干個(gè)療程聯(lián)合治療后疾病無(wú)進(jìn)展患者，為鞏固療效而采取的進(jìn)一步治療。經(jīng)典模式是保留其中一個(gè)藥作為維持治療直至疾病進(jìn)展，另一種方式是換藥維持。隨著(zhù)研究深入和治療手段的進(jìn)步，2003 年世界衛生組織提出將惡性腫瘤作為一種慢性疾病，2011 年圣安東尼奧國際乳腺大會(huì )也進(jìn)一步強調晚期乳腺癌的“慢性病”治療理念。因此晚期乳腺癌需轉變現有治療策略，將其作為“慢性病”進(jìn)行長(cháng)期治療和管理，而這也正契合了維持治療的治療策略。可以說(shuō)，目前人們對晚期乳腺癌維持治療理念是有共識的。但是，如何進(jìn)行晚期乳腺癌維持治療，包括患者的選擇、方案的選擇等，還需更多深入的研究。

    晚期乳腺癌維持治療應遵循什么原則

    隨著(zhù)人們對分子腫瘤學(xué)研究的深入，現在認為乳腺癌不再是單一疾病，根據基因分析或免疫組化的結果可分為不同亞型，而這些亞型具有不同的生物學(xué)特性，治療策略也不盡相 同。2011 年，St.Gallen 國 際乳腺癌會(huì )議專(zhuān)家組達成共識，根據乳腺癌組織雌激素受體、HER2 和 Ki-67 狀態(tài)分為五類(lèi)：Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 陽(yáng)性型、三陰性型和其他特殊類(lèi)型。因此，對于晚期復發(fā)轉移乳腺癌的治療應遵循根據分子分型予分類(lèi)治療的原則。

    ☆對于激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，內分泌治療有效后的維持治療雖然無(wú)數據支持，但已成為臨床專(zhuān)家的經(jīng)驗共識。

    ☆對于 HER2 陽(yáng)性的乳腺癌患者，在曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療有效后，若出現不能耐受的化療不良反應，可采用曲妥珠單抗單藥維持治療。這也是臨床通常采用的做法，且被一些臨床研究證實(shí)行之有效。

    ☆對于 HER2 陰性、激素受體陰性或激素受體陽(yáng)性但內分泌治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌患者，首選化療。臨床經(jīng)常發(fā)生的一幕是：一位激素受體陰性、HER2 陰性的乳腺癌患者，手術(shù)后若干年出現復發(fā)轉移，此時(shí)醫生會(huì )告訴她需要接受化療，患者馬上就會(huì )問(wèn)：“醫生，我需要進(jìn)行多長(cháng)時(shí)間的化療？”不同的醫生對這個(gè)問(wèn)題一定有不同答案：有的醫生回答先接受 4——6 個(gè)月化療，然后停藥觀(guān)察，直至疾病再次進(jìn)展后再治療；有的醫生認為目前無(wú)法確定療程，有賴(lài)于療效和耐受性。兩種回答哪個(gè)是對的？

    基于晚期乳腺癌的“慢性病”和“維持治療”理念，有學(xué)者提出與“慢性病”治療目標更為一致的治療模式，取代原有“停止化療，等待復發(fā)”的治療模式，使用“細水長(cháng)流”的治療策略，達到“延年益壽”的治療目的。此即對于適合化療的晚期乳腺癌患者，一線(xiàn)化療 6——8 個(gè)周期治療有效后，采取有效維持治療，延緩復發(fā)。確立了維持化療的理念后，面臨的問(wèn)題就是如何選擇維持化療方案。

    如何制定晚期乳腺癌維持治療方案

    <<< 蒽環(huán)類(lèi)藥物

    在以蒽環(huán)類(lèi)藥物為主打藥物的時(shí)代，Coates 等研究者就比較了 3 周期多柔比星 + 環(huán)磷酰胺（AC）與 AC 或環(huán)膦酰胺 +甲氨蝶呤 + 氟脲嘧啶 + 沷尼松（CMFP）化療至疾病進(jìn)展的療效。研究入組 305 例患者，長(cháng)療程治療組疾病進(jìn)展時(shí)間明顯長(cháng)于 3 周期組（6 個(gè)月與 3 個(gè)月），但總生存未獲得優(yōu)勢。令人欣喜的是，長(cháng)療程治療組患者生活質(zhì)量沒(méi)有明顯下降。Muss、Gregory、Ejlertsen 等也開(kāi)展了類(lèi)似研究，均在采用以蒽環(huán)類(lèi)為主的化療方案治療 6——8 個(gè)周期后，隨機將患者分為延長(cháng)治療組和停止治療組，結果顯示延長(cháng)治療組疾病進(jìn)展時(shí)間滯后。當然，延長(cháng)治療與停止治療相比，化療相關(guān)不良反應更明顯。

    上述研究一致顯示，延長(cháng)化療時(shí)間能改善疾病進(jìn)展時(shí)間。早期的研究結果為維持治療提供了理論支持。

    <<< 紫杉類(lèi)藥物、卡培他濱

    隨著(zhù)藥物研發(fā)的進(jìn)步，紫杉類(lèi)藥物、卡培他濱等抗腫瘤活性更強、毒性相對更低的藥物更利于長(cháng)時(shí)間應用，其在維持治療中能夠扮演什么樣的角色也有一些研究相繼報道。

    GEICAM2001-01 研究 評估聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星用于晚期乳腺癌維持治療的療效。研究者采用多柔比星或表柔比星序貫紫杉醇方案一線(xiàn)治療，而后分為維持治療組和觀(guān)察組。結果顯示，維持治療顯著(zhù)延長(cháng)患者中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS,16.04個(gè)月與 9.96 個(gè)月）。但是考慮到聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星的給藥途徑、使用難易和價(jià)格等因素，很難在臨床廣泛使用。

    MANTA1 研究 評估紫杉醇用于晚期乳腺癌維持治療。研究入組 459 例復發(fā)轉移性乳腺癌患者，予多柔比星或表柔比星聯(lián)合紫杉醇一線(xiàn)化療 6——8個(gè)周期后，隨機分為紫杉醇維持治療組和觀(guān)察組。中期分析顯示，紫杉醇維持治療組和觀(guān)察組PFS分別為8個(gè)月、9個(gè)月，表明采用蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)一線(xiàn)化療后再使用紫杉類(lèi)維持治療 8 個(gè)周期未取得 PFS 和總生存（OS）獲益。以今天的觀(guān)點(diǎn)看，

    MANTA1 研究是存在缺陷的。研究采用每3周的紫杉醇給藥，而與紫杉醇每周給藥比較，這不是最佳方式。另外，研究中60% 激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者在化療同時(shí)接受內分泌治療，而有證據顯示化療聯(lián)合內分泌治療可能降低療效。

    Meta 分析 對于維持治療更有說(shuō)服力的證據來(lái)自 Gennari等進(jìn)行的 Meta 分析。該分析納入 11 個(gè)隨機對照臨床試驗，共入組 2269 例患者，分析一線(xiàn)化療時(shí)間長(cháng)短對轉移性乳腺癌 PFS和 OS 的影響。對照組均采用固定療程數，研究組根據方案設計分為：①與對照組相同化療方案，延長(cháng)療程至腫瘤進(jìn)展；②與對照組相同的化療方案，延長(cháng)至固定療程數；③與對照組相同方案治療后，改用不同維持治療方案（聯(lián)合或單藥）。結果顯示，延長(cháng)一線(xiàn)化療時(shí)間顯著(zhù)改善患者 OS,腫瘤相關(guān)死亡率降低 9%,PFS 亦有顯著(zhù)改善；不同方案設計間無(wú)顯著(zhù)差異。

    KCSGBR0702 研究有何新啟示

    近期韓國學(xué)者發(fā)表了前瞻性、多中心的Ⅲ期臨床研究（KCSGBR0702）結果，為維持化療增添了新的證據，但也存在很多爭議之處。

    該研究旨在觀(guān)察采用吉西他濱聯(lián)合紫杉醇（PG）作為維持治療與觀(guān)察組相比是否能改善 PFS.研究入組 324 例未行化療的轉移性乳腺癌患者，先予PG 方案化療 6 個(gè)周期；達到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病穩定（SD）的 231 例患者隨機分組，進(jìn)入繼續使用 PG方案的維持治療組（至疾病進(jìn)展）及不用藥的觀(guān)察組。結果顯示，維持治療組和觀(guān)察組的PFS 分別為 7.5 個(gè)月、3.8 個(gè)月，OS分別為32.3個(gè)月、23.5個(gè)月，差異均具統計學(xué)意義；維持治療組更多患者出現 3 度 /4 度粒細胞減少。亞組分析顯示，絕經(jīng)前、≤ 50 歲、獲 CR/PR、內臟轉移、激素受體陰性、病灶負荷重的患者從維持治療中獲益更多；中位維持治療時(shí)間為 6 個(gè)周期，劑量為標準劑量的 85% 以上，維持治療組生活質(zhì)量沒(méi)有惡化，毒性可耐受、可處理。

    這項研究證實(shí)維持治療的作用，但其結果也受到諸多質(zhì)疑。首先值得商榷的是維持治療采用吉西他濱聯(lián)合紫杉醇是否合適？?jì)蓚€(gè)化療藥物聯(lián)合長(cháng)期治療帶來(lái)的不良反應顯然比單藥更為嚴重。其實(shí)，PG 方案中無(wú)論哪個(gè)藥物均有抗腫瘤活性，隨之帶來(lái)的思考就是研究中對照組選擇能否更為合理？空白對照組的選擇是否符合倫理？對照組若選擇單藥，是否聯(lián)合方案維持治療還能顯示優(yōu)勢？而研究亞組分析為臨床醫生如何選擇合適患者接受維持治療提供了依據。

    中國有哪些晚期乳腺癌治療經(jīng)驗

    由于腫瘤患者具異質(zhì)性，這不僅體現在對抗腫瘤治療的反應，也表現為不良反應差異。因此如何選擇合適的患者、選擇合適的方案予以維持治療，應是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

    作者所在中心對經(jīng)治者口服化療藥物卡培他濱作為維持治療藥物進(jìn)行了回顧性分析。分析顯示，64 例采用多西紫杉醇 + 卡培他濱或長(cháng)春瑞濱 + 卡培他濱治療的復發(fā)轉移性乳腺癌患者中，完成 4——6 個(gè)周期聯(lián)合治療未進(jìn)展的患者接受卡培他濱單藥維持治療，中位 PFS為 4.4 個(gè)月。

    由作者和中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院徐兵河教授發(fā)起的含卡培他濱給方案一線(xiàn)化療后非疾病進(jìn)展的轉移性乳腺癌后續卡培他濱單藥維持治療的全國多中心臨床研究，總計入組近2000 例患者，單藥卡培他濱維持治療的 PFS 達 12.8 個(gè)月。這些研究都顯示了口服藥物卡培他濱維持治療的可能優(yōu)勢。

    結語(yǔ)

    目前有關(guān)晚期復發(fā)轉移性乳腺癌維持治療，理念策略均獲國內外的共識和指南認可。晚期乳腺癌一線(xiàn)化療病情非進(jìn)展的患者采取維持治療是合理的策略，維持治療方案的選擇原則上應有效、低毒、使用方便，且權衡時(shí)間、費用、療效。研究更多低毒的維持治療策略，如易于耐受的靶向藥物應用是維持治療的發(fā)展方向。

    但是，目前還有許多臨床問(wèn)題沒(méi)有解決。例如怎樣優(yōu)化維持治療方案？因為并非所有的晚期患者均需維持治療，如何選擇合適的需要維持治療的患者？究竟應從哪一個(gè)時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始維持治療更好？新的靶向藥物在維持治療中的作用？這些都需要開(kāi)展更多相關(guān)的臨床研究來(lái)回答。

    基于晚期乳腺癌“慢性病”和“維持治療”理念，有學(xué)者提出與“慢性病”治療目標更為一致的“晚期乳腺癌全程管理治療模式”,包括復發(fā)轉移性乳腺癌選擇最佳的一線(xiàn)治療，可以是內分泌治療、化療和分子靶向，有效患者可以考慮合理的維持治療。對于 HER2 受體陽(yáng)性患者，采用曲妥珠單抗為基礎的治療至進(jìn)展已經(jīng)成為共識；激素受體[ER 和（或）PR]陽(yáng)性、疾病進(jìn)展緩慢、無(wú)內臟轉移或無(wú)癥狀的內臟轉移的患者，可以首選內分泌治療至進(jìn)展；激素受體陰性、激素受體陽(yáng)性但伴有癥狀的內臟轉移，激素受體陽(yáng)性但疾病進(jìn)展較快或對內分泌治療無(wú)效的患者，應首先考慮化療。適合化療的晚期乳腺癌患者，一線(xiàn)化療 6——8 個(gè)周期治療有效后，采取合適的維持治療，延緩復發(fā)并達到“延年益壽”的治療目的。