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    2000年，道格拉斯.哈納漢（Douglas Hanahan）與羅伯特?A?溫伯格（Robert A. Weinberg）共同發(fā)表了一篇影響深遠的論文。在這篇《癌癥的標志》（The Hallmarks of Cancer）中，兩位科學(xué)家詳細闡述了腫瘤惡性化的機制：突變在一個(gè)細胞中不斷累積，直至它落進(jìn)“癌癥”的兔子洞。

    納漢和溫伯格挖掘出了癌細胞在形成腫瘤的道路上必須獲得的6個(gè)“標志”：癌細胞必須具備不斷**自身生長(cháng)的能力，并能忽略那些抑制生長(cháng)的信號；癌細胞必須學(xué)會(huì )繞過(guò)機體自身的“排障機制”，并擊敗“端粒”（telomers）這一存在于染色體末端、限制細胞分裂次數的計數器；它還要生成自己的血管，并最終擴張進(jìn)入周邊組織，發(fā)生轉移。

    直到今天，《癌癥的標志》仍是《細胞》雜志上引用率最高論文，它甚至是腫瘤生物學(xué)史上最有影響力的單篇論文。兩位科學(xué)家提出的“單克隆理論”（所謂單克隆，是指一個(gè)有分裂能力的細胞及其分裂產(chǎn)生的后代的**）仍是現今關(guān)于腫瘤的主流理論，地位猶如大**理論之于宇宙學(xué)。在宇宙學(xué)中，宇宙始于最初的質(zhì)能原點(diǎn)——奇點(diǎn)，奇點(diǎn)膨脹形成了整個(gè)宇宙；而癌癥則起源于單一的“叛逆”細胞，正是這一個(gè)細胞，最終生長(cháng)成了整個(gè)腫瘤。溫伯格令單克隆理論聲名大噪，而兩位科學(xué)家的真正目的，則是從這一原始理論輪廓出發(fā)，讓人們對癌癥產(chǎn)生全新的理解：

    “現今的醫學(xué)從業(yè)者尚未意識到，若我們從整體上闡明了癌癥發(fā)生的機制，癌癥的預后及治療可能發(fā)展成為一門(mén)單獨的科學(xué)……我們可以預見(jiàn)，靶向每一種癌癥標志的抗腫瘤藥物將會(huì )出現……我們能夠想象，在未來(lái)某一天，現今這一由細胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、組織病理學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)和藥理學(xué)交織而成的‘癌癥生物學(xué)’，將成為一門(mén)具有概念架構與邏輯關(guān)聯(lián)，并且可與物理學(xué)或化學(xué)并駕齊驅的科學(xué)。”

    一門(mén)像物理學(xué)一樣的癌癥科學(xué)！這一設想何其大膽，卻并非不可能實(shí)現。然而，在溫伯格發(fā)出這一豪言壯語(yǔ)的十幾年后，科學(xué)家雖沖破了癌癥的層層迷霧，但是，癌癥似乎總會(huì )拋出新的謎題。

    突變之外

    在《腫瘤的標志》發(fā)表后的十余年中，人們逐漸發(fā)現，并不只有基因突變才能改變遺傳信息，導致腫瘤的發(fā)生。DNA堿基序列的缺失、增加、重排，都可能成為腫瘤的始作俑者。遺傳信息還能通過(guò)更加微妙的方式發(fā)生變化。

    基因上結合的一些分子標簽，可以改變基因組的形態(tài)，使得一些基因可能因此暴露，而另一些則可能被掩藏起來(lái)，基因的表達亦得到相應的促進(jìn)或抑制。

    這些變化能夠影響細胞的功能，卻并未改變DNA的序列。我們將這樣的變化稱(chēng)作“表觀(guān)遺傳”，英文中叫做epigenetics。“epi”來(lái)自希臘語(yǔ)，指“越過(guò)”、“超出”，或者“在……之上”。細胞有一個(gè)基因組，同時(shí)也有一個(gè)存在于DNA“硬件”之上的“軟件”，這個(gè)“軟件”就是表觀(guān)組。與基因組一樣，表觀(guān)組也很穩定，可以遺傳至子代細胞。

    以上研究無(wú)非是要說(shuō)明，癌癥的發(fā)生，并不僅僅是“基因壞掉了”那么簡(jiǎn)單。當細胞受到侵擾，比如遇到致癌物、飲食的改變，甚至遭遇精神壓力時(shí)，它的DNA序列或許不會(huì )發(fā)生直接的改變，但基因上表觀(guān)遺傳標簽的分布卻會(huì )受到影響。

    這不禁引發(fā)了新的擔憂(yōu)。表觀(guān)遺傳在腫瘤發(fā)生中扮演的角色，使得某些不會(huì )破壞DNA結構的物質(zhì)，也可能具有致癌作用。但與基因損傷不同，表觀(guān)遺傳的改變是可逆的。現在，我們仍不知道表觀(guān)遺傳在腫瘤發(fā)生中到底扮演了多么重要的角色。與細胞中發(fā)生的所有事件一樣，甲基化或組蛋白修飾等表觀(guān)遺傳變化，同樣受到某些基因的調控，而已有研究表明，在許多不同的腫瘤細胞中，這些基因都發(fā)生過(guò)突變。這樣看來(lái)，也許基因突變仍是一切的根源。

    腫瘤干細胞之謎

    更加令科學(xué)界莫衷一是的，是一個(gè)名為“腫瘤干細胞”的爭議性理論。干細胞存在于發(fā)育階段的胚胎中，可以無(wú)限增殖，并始終保持未分化的狀態(tài)。當機體需要制造某種組織時(shí)，干細胞的基因會(huì )以某種特定的方式激活，從而分化成為具有專(zhuān)門(mén)功能與身份的成體細胞。當胚胎完成發(fā)育之后，個(gè)體中仍然存在具有相似功能的成體干細胞，隨時(shí)準備分化，以替代那些受損或死亡的細胞。既然強大的干細胞可以制造正常組織，它們?yōu)槭裁床荒苤圃炷[瘤呢?

    這徹底顛覆了人們對腫瘤的傳統理解。傳統觀(guān)念認為，所有以特定模式發(fā)生突變的癌細胞，都有形成腫瘤的能力。而根據“腫瘤干細胞理論”，只有一部分具有干細胞特性的癌細胞，才能促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)和擴張，唯有它們才能無(wú)限增殖、轉移，并產(chǎn)生新的惡性病灶。若真如此，癌癥學(xué)家的負擔可是輕松了不少，而化療的失敗也就有因可循了——一切都是因為腫瘤干細胞逃過(guò)了化療藥物的制裁。一旦將這禍根拔除，惡性化的病灶便會(huì )隨之崩塌。

    越發(fā)渾濁的水潭

    我們對正常細胞的生物學(xué)理解也在發(fā)生改變。

    基因通過(guò)A、T、G、C四種堿基的排列組合，創(chuàng )造、調控生命的進(jìn)程，不同的基因有著(zhù)相異的形態(tài)，而螺旋結構的DNA中，這些堿基的排布模式，能夠被**到一種叫做信使RNA （messenger RNA，mRNA）的分子中。mRNA隨即到達核糖體，將自身承載的信息轉化成為蛋白質(zhì)，其中亦包括了協(xié)助這架遺傳機器運轉的酶類(lèi)。克里克將這一理論簡(jiǎn)化成為止高無(wú)上的“中心法則”，即遺傳信息從DNA到RNA，再到蛋白質(zhì)的流轉。

    然而麻煩很快就來(lái)了。并非所有DNA都能編碼蛋白，有些基因序列只能產(chǎn)生信使RNA或轉運RNA（tRNA），而另外一些則是發(fā)揮了調控的作用，通過(guò)抑制或促進(jìn)某些基因的表達，控制這些基因的蛋白產(chǎn)物。

    上世紀90年代初，科學(xué)家開(kāi)始注意到一種新的RNA。當這種RNA與mRNA相遇，便會(huì )抑止mRNA的“信息運輸”功能。由于身量極小，人們將這些RNA取名為微小RNA（microRNA）。

    microRNA分為許多不同的種類(lèi)，它們通過(guò)改變自身的數量，調控不同蛋白的合成。和細胞中幾乎所有其他組分一樣，microRNA也不可避免地參與到了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展之中。假使某種microRNA能夠抑制一個(gè)促進(jìn)細胞生長(cháng)的原癌基因，那么缺少這種RNA 的細胞便會(huì )長(cháng)得更快。反過(guò)來(lái)說(shuō)，如果另一種microRNA 在細胞中過(guò)多，便可能抑制住一個(gè)抑癌因子。事實(shí)上，同一個(gè)microRNA能夠調節許多不同的基因，引發(fā)一連串的交錯效應。

    癌癥的標志

    這世上99%的基因都存在于我們身上的細菌，而非我們自身的細胞之中。背景似乎與前景對調了位置，這就又令我想起了發(fā)生在宇宙中的故事：原本宇宙中看似最為廣袤的虛空，實(shí)際卻充滿(mǎn)了暗物質(zhì)與暗能量。然而，盡管宇宙學(xué)有如此之多的新奇發(fā)現，大**理論仍然保持著(zhù)自己不可撼動(dòng)的地位。大**理論已不像從前那般簡(jiǎn)單與明晰，但它卻是整個(gè)宇宙學(xué)圖景上濃墨重彩的幾筆.；它是一副框架，而其中所有的東西——包括偏離與差錯——都不是沒(méi)有意義的呢喃。

    上面的道理，同樣適用于哈納漢與溫伯格那6個(gè)“癌癥的標志”。2011年3月，兩位科學(xué)家又共同撰寫(xiě)了《癌癥的標志：下一代》（Hallmarks of Cancer : The Next Generation），回溯了自上篇文章發(fā)表后的十余年間，癌癥生物學(xué)界所取得的進(jìn)展。他們的結論是，“標志”原則的地位比以往任何時(shí)候都要堅固。當然，關(guān)于腫瘤的形成機制，尚存有許多還未厘清的復雜理論，腫瘤干細胞和表觀(guān)遺傳或許能在其中發(fā)揮更大的作用。也許最終，我們發(fā)現的“標志”會(huì )超過(guò)6個(gè)，但愿這數目有限，亦不會(huì )大到不可思議。