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    異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療白血病的最主要手段，甚至是治愈某些白血病的唯一方法。多種因素可影響allo-HSCT的療效，其中移植后復發(fā)是影響移植后生存的最主要因素。

    根據國際骨髓移植協(xié)作中心統計白血病行allo-HSCT后復發(fā)率可高達60%,除慢性髓性白血病（CML）外，一旦移植后復發(fā)，不管采用什么手段治療，其5 年生存率僅有9%——25%.因此，近年來(lái)研究者越來(lái)越重視針對移植后復發(fā)的預防策略研究。我們就目前臨床上為降低allo-HSCT后白血病復發(fā)的風(fēng)險，移植前后可采取的預防措施進(jìn)行綜述。
 

    一、移植前及移植過(guò)程中的處理

    1.移植時(shí)機：

    選擇合適的移植時(shí)機對預防復發(fā)十分重要，而最佳的移植時(shí)機取決于白血病的類(lèi)型、危險分層、疾病緩解狀態(tài)等因素。

    ①對于高危急性白血病（AL），多主張在誘導完全緩解（CR）并鞏固治療CR1 狀態(tài)下盡快行allo-HSCT;對于低中危AL,是在CR1后持續鞏固化療還是進(jìn)行allo-HSCT 仍存在爭議。最新一項來(lái)源歐美多個(gè)研究中心數據的Meta 分析顯示高危急性非淋巴細胞白血病（ANLL）CR1時(shí)行清髓性allo-HSCT能使復發(fā)率降低50%,長(cháng)期生存率提高12%,而對于低中危ANLL,因移植相關(guān)毒性不能使患者受益，可待CR1后復發(fā)時(shí)再考慮行allo-HSCT.

    ②對于標危急性淋巴細胞白血病（ALL），研究認為可在CR2時(shí)選擇移植，也有研究者認為應該盡早行allo-HSCT,即使鞏固化療后監測微小殘留病（MRD）仍處于高水平，此時(shí)選擇HLA全相合allo-HSCT,其生存率仍明顯優(yōu)于CR2時(shí)移植和強化化療包括自體造血干細胞移植者。

    ③對于原發(fā)性耐藥患者，國內外研究表明早期移植療效優(yōu)于晚期移植。我們曾報道對行2——3 個(gè)療程化療仍未獲CR的患者進(jìn)行allo-HSCT,其5 年生存率可達（44.6±8.1）%.

    ④對于CR1后復發(fā)的患者，一些回顧性研究資料表明繼續化療獲CR2時(shí)移植和直接移植者長(cháng)期生存差異并無(wú)統計學(xué)意義，通常在CR1復發(fā)后1 個(gè)療程化療仍無(wú)效予以allo-HSCT.

    ⑤對于CML患者，按照NCCN指南，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是CML慢性期患者的首選治療，只有在TKI 治療無(wú)效或不能耐受情況下，才主張對慢性期患者進(jìn)行allo-HSCT.因受經(jīng)濟條件限制，基于中國國情，國內專(zhuān)家共識認為CML慢性期仍作為allo-HSCT的指征。對于CML加速器和急變期患者，使用TKI獲CR后進(jìn)行移植療效優(yōu)于未獲得CR的患者。

    2. 預處理方案：

    allo-HSCT對白血病的療效依賴(lài)于預處理的強度和移植物抗白血病（GVL）效應。預處理強度在一定范圍內對白血病細胞的殺傷作用呈劑量依賴(lài)性，但同時(shí)其毒性亦呈劑量依賴(lài)性。另外，不同疾病在移植后的GVL效應存在較大的差異，如CML移植后GVL效應較強，ALL 移植后GVL 效應相對較弱，同時(shí)GVL 效應與移植后MRD水平相關(guān)，移植后高M(jìn)RD狀態(tài)下效應細胞不足以清除殘留白血病。

    因此，如何使預處理毒性與GVL效應達到有效的平衡是選擇合理的預處理方案的關(guān)鍵。來(lái)源于大樣本的前瞻性與回顧性資料顯示對于無(wú)合并癥和年齡<50 歲的患者，選擇清髓性預處理方案對降低移植后復發(fā)率優(yōu)于非清髓性預處理方案，對于存在嚴重合并癥和年齡≥50 歲的患者，經(jīng)非清髓性預處理方案移植后復發(fā)率增加，但其移植相關(guān)毒性低于清髓性預處理方案，兩者總體生存率差異并無(wú)統計學(xué)意義。對于移植前未緩解的患者，近年一些研究資料和我們的結果表明，更強的清髓性方案有利于降低移植后復發(fā)率和提高總生存率。

    3. MRD水平：

    目前臨床上主要使用多參數流式細胞術(shù)檢測白血病相關(guān)異常免疫表型或實(shí)時(shí)定量PCR方法檢測白血病相關(guān)基因（如WT-1、NPM1、FLT3、BCR-ABL等）作為檢測MRD的主要手段。研究表明移植前化療期間MRD處于較高水平者（≥0.1%）較MRD處于低水平或陰性者復發(fā)率顯著(zhù)升高，對前者可予以強化化療以達到降低移植前MRD水平和減少復發(fā)的目的，但也有研究表明對遺傳學(xué)高危的部分白血病患者即使經(jīng)化療后MRD轉為陰性，其移植后復發(fā)率仍高于低中危白血病，針對這部分患者移植后采用一些預防復發(fā)的措施，對降低復發(fā)十分重要。移植時(shí)和移植后定期監測MRD有助于預測復發(fā)概率。

    Walter等對99例接受allo-HSCT的ANLL-CR1患者進(jìn)行分析，移植時(shí)MRD陽(yáng)性組患者移植后2 年復發(fā)率顯著(zhù)高于MRD陰性組患者（64.9% 對17.6,P<0.001）。Yan等對814 例患者大樣本前瞻性研究顯示根據移植后MRD水平早期進(jìn)行干預治療，如IL-2 或供者淋巴細胞輸注（DLI）有助于降低移植后復發(fā)率，改善移植患者長(cháng)期生存。

    二、移植后處理

    1. 移植物抗宿主病（GVHD）預防策略的改進(jìn)：

    當前預防GVHD的藥物主要是環(huán)孢素（CsA）、甲氨蝶呤、普樂(lè )可復、霉酚酸酯等，這些藥物在影響GVHD的同時(shí)也影響GVL,為了實(shí)現GVHD與GVL分離，目前研究者聚焦于一些新型免疫抑制劑和免疫調節細胞用于GVHD預防，期待達到GVHD與GVL分離。

    （1）西羅莫司：又稱(chēng)雷帕霉素，是一種大環(huán)內酯抗生素類(lèi)免疫抑制劑，與鈣調神經(jīng)抑制劑CsA 不同，該藥除阻斷輔助性T淋巴細胞、細胞毒性T淋巴細胞增殖外，還能促進(jìn)CD4+CD25+FoxP3+調節性T細胞（Treg）產(chǎn)生，發(fā)揮免疫抑制作用，同時(shí)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果表明西羅莫司在實(shí)體腫瘤和血液系統腫瘤中具有潛在的抗腫瘤效應，且可能通過(guò)活化PI3Ks/AKT信號途徑實(shí)現。目前已有研究將西羅莫司替代CsA和其他免疫抑制劑合用取得預防GVHD、降低復發(fā)率的初步療效。

    （2）免疫調節細胞：目前已應用于臨床的預防GVHD的免疫調節細胞主要是間充質(zhì)干細胞（MSC）和Treg.國內兩個(gè)關(guān)于MSC預防GVHD的Ⅱ期臨床前瞻性研究結果不完全一致。Ning等的研究結果表明MSC與造血干細胞共輸注雖能減輕GVHD,但卻增加移植后復發(fā)率；而Liu等的研究結果表明MSC共輸注后促進(jìn)血小板恢復，且不增加移植后復發(fā)率。我們的前瞻性研究顯示allo-HSCT 后植入功能不良患者接受MSC 治療后未見(jiàn)白血病復發(fā)率增加。

    另外，在臨床上MSC用于難治性GVHD的治療報告中，大部分研究顯示未見(jiàn)白血病復發(fā)率增高。MSC在allo-HSCT中的應用是否增加移植后白血病復發(fā)還有待于進(jìn)行大樣本多中心的前瞻性研究。Treg作為一種免疫調節細胞，其防止GVHD的作用在大量的動(dòng)物實(shí)驗中得到證實(shí)，近年來(lái)國外已有研究者將Treg 應用于臨床GVHD預防。

    Di Ianni等首次報道高危血液病患者在HLA半相合allo-HSCT移植前預先輸注Treg 能減輕GVHD,促進(jìn)淋巴細胞重建，減少感染概率，同時(shí)不減低GVL效應。Brustein等使用同一臍血體外擴增來(lái)源的Treg 在移植后第1、15 天分別回輸給臍血移植受者，結果表明與未接受Treg回輸對照組相比，前者Ⅱ——Ⅳ級急性GVHD發(fā)生率明顯下降，同時(shí)感染和復發(fā)的風(fēng)險并未增加。

    （3）快速遞減免疫抑制劑：GVHD發(fā)生同時(shí)伴有GVL效應，目前臨床上對于高危白血病患者，快遞遞減免疫抑制劑誘導GVL效應是降低移植后復發(fā)率常用的方法之一。FredHutchinson癌癥中心對2656例接受清髓性預處理allo-HSCT血液病患者進(jìn)行回顧性分析顯示快遞遞減免疫抑制劑可明顯降低復發(fā)率。

    我們對移植前難治、復發(fā)白血病高腫瘤負荷患者采用超強預處理方案（氟達拉濱30 mg/m2 -10——-6 d,阿糖胞苷2 g/m2 -10——-6 d,全身照射4.5 Gy -5——-4 d,環(huán)磷酰胺60 mg/kg -3——-2 d,依托泊苷600 mg/d -3——-2 d），移植后第30 天開(kāi)始對無(wú)明顯急性GVHD患者快速遞減免疫抑制劑（每周遞減CsA 總量的20%），統計3 年復發(fā)率為33.3%,3 年總生存率達48%.

    2. 過(guò)繼細胞：

    對于高危白血病患者，移植后早期進(jìn)行DLI、抗原特異性T 細胞、NK細胞、CIK 細胞等發(fā)揮GVL效應，可降低移植后白血病復發(fā)。其中臨床應用最多、療效最為肯定的是DLI.過(guò)繼細胞輸注可降低GVHD發(fā)生率與致死率，多主張在造血重建、嵌合體形成、移植后30 d 內仍無(wú)Ⅰ級以上急性GVHD者中進(jìn)行。

    國內Yan等對移植后標危AL患者進(jìn)行MRD監測，若MRD陽(yáng)性者給予改良DLI,即G-CSF動(dòng)員的供者外周血干細胞，同時(shí)給予短程免疫抑制劑預防GVHD,若供者來(lái)源DLI受限，則改為IL-2 治療，該研究表明基于MRD狀態(tài)進(jìn)行改良DLI較IL-2 治療更能有效降低白血病移植后復發(fā)率。

    3. 疫苗：

    抗白血病T細胞對同種異體抗原和白血病相關(guān)抗原產(chǎn)生應答，是抗白血病疫苗研制和應用的基礎，近年來(lái)成為預防復發(fā)的研究熱點(diǎn)之一。根據針對的抗原不同，目前研制出的抗白血病疫苗主要可分為兩類(lèi)：①針對特定抗原的疫苗，針對次要組織相容性抗原、白血病相關(guān)抗原如PR1、WT1、BCR-ABL等；

    ②具有廣泛抗白血病效應的疫苗，如基因修飾輻照白血病細胞、白血病衍生樹(shù)突細胞等。1995年，Kwak等報道供者接受HLA相合受者源性特異性基因型疫苗后可誘導產(chǎn)生特異性T細胞，后者過(guò)繼輸注到受者體內后能使受者腫瘤蛋白水平下降。

    目前腫瘤相關(guān)疫苗主要在CML、AML、骨髓增生異常綜合征患者中應用，30%——80%患者觀(guān)察到臨床療效，如MRD下降、細胞遺傳學(xué)緩解等，但因相關(guān)研究結果均來(lái)源于小樣本臨床試驗，疫苗對復發(fā)和長(cháng)期生存的影響有待進(jìn)一步探討。

    4. 細胞因子：

    一些重組細胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ等可能通過(guò)調節細胞應答達到分離GVHD與GVL的目的。小鼠移植模型研究顯示這些細胞因子能抑制同種異體反應性CD4+T 細胞增殖，從而減輕GVHD,但卻保留供者CD4+、CD8+T細胞介導的GVL效應。

    國內外前瞻性臨床研究表明低劑量重組IL-2 治療安全有效，能使高危移植患者受益，長(cháng)期維持疾病緩解狀態(tài)，但這些研究均為小樣本資料，移植后細胞因子能否預防白血病復發(fā)有待于進(jìn)行大樣本多中心的前瞻性研究。與IL-2 一樣，IL-12、IFN-γ等在動(dòng)物實(shí)驗中也證實(shí)具有良好的預防GVHD并保留GVL效應，但是相關(guān)臨床研究目前鮮有報道。

    5. 靶向藥物：

為預防疾病復發(fā)，常根據MRD狀態(tài)，使用一些靶向藥物進(jìn)行早期干預治療。Ph 陽(yáng)性ALL是白血病中預后較差的類(lèi)型，其GVL效應較弱，血液學(xué)復發(fā)成為此類(lèi)患者移植后的主要問(wèn)題。近年來(lái)研究報道移植后對具有分子生物學(xué)復發(fā)傾向的Ph 陽(yáng)性ALL、CML患者予以TKI 維持治療，能快速產(chǎn)生分子生物學(xué)應答，從而達到CR 狀態(tài)。

    相反，我們的一組回顧性資料顯示不考慮MRD 盲目性應用TKI 伊馬替尼可能對降低Ph 陽(yáng)性ALL 移植后復發(fā)不利，其機制與伊馬替尼存在免疫抑制、不利于移植后GVL效應有關(guān)[31].因此，我們認為對于Ph 陽(yáng)性ALL 移植后患者應用TKI 應當基于MRD情況。除TKI 外，FLT-ITD3 靶向藥物索拉非尼、DNA甲基化抑制劑如阿扎胞苷，以及CD20、CD52單克隆抗體等在A(yíng)NLL、慢性淋巴細胞白血病等移植后患者中使用也取得了一定的療效。

    綜合上述，復發(fā)是白血病患者allo-HSCT失敗的主要原因，一旦復發(fā)后患者對各種治療措施反應較差，最終導致死亡，因此預防復發(fā)成為改善白血病移植患者長(cháng)期生存的重要課題。移植前最大限度清除白血病患者M(jìn)RD,選擇合適的移植時(shí)機和預處理方案；移植后采用一種或多種手段進(jìn)行早期干預，降低腫瘤負荷，發(fā)揮GVL效應，從而達到有效降低白血病患者allo-HSCT 后復發(fā)率、改善生存的目的。