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摘要 

該病例為一例35歲右側腹股溝惡性黑色素瘤的患者。2019年3月，患者因發(fā)現右側腹股溝腫物入院，入院后接受右側腹股溝腫物切除術(shù)，術(shù)中可見(jiàn)腫瘤有完整包膜，可根治性切除，術(shù)后患者定期復查，未予治療。2021年6月，患者因右下肢新發(fā)皮下結節再次入院，CT檢查發(fā)現肺部轉移瘤，行右下肢腫物切除術(shù)，術(shù)后病理為惡性黑色素瘤，肺部轉移瘤未予治療，患者定期復查。2022年3月，患者發(fā)現肺部轉移瘤較前增多，4月開(kāi)始使用帕博利珠單抗免疫治療，使用帕博利珠單抗9個(gè)周期后出現口干、多飲、多尿，查血葡萄糖32.98mmol／L；尿酮體（＋＋＋），尿葡萄糖（＋＋＋＋），尿蛋白（±），尿pH值為5.0，考慮為4級免疫相關(guān)糖尿病，經(jīng)胰島素治療后血糖控制平穩。 

病史 

患者，女性，35歲，患者既往無(wú)糖尿病、高血壓、冠心病等病史。2019年3月因發(fā)現右腹股溝腫物入院，余無(wú)特殊不適。查體：右側腹股溝可捫及大小為4cmx3cmx2.5cm類(lèi)圓形腫物，質(zhì)硬，活動(dòng)度可，有完整包膜，無(wú)明顯壓痛，局部皮膚無(wú)紅腫，破潰及瘺管形成。2019年3月18日接受右側腹股溝腫物根治切除術(shù)，術(shù)后病理顯示：①右腹股溝腫物及4個(gè)淋巴結均可見(jiàn)轉移性惡性腫瘤，考慮惡性黑色素瘤可能性大；②（左腿黑痣）送檢組織全包切片，鏡下見(jiàn)皮下膠原纖維及纖維母細胞增生。免疫組化：HMB45(+)，MART-1(+),S100(+)。術(shù)后患者定期復查。 

再次手術(shù) 2021年6月患者因發(fā)現右下肢皮下結節7天再次入院，余無(wú)不適。查體發(fā)現右下肢皮下可觸及一大小為0.8cmx0.9cm皮下腫物，表面皮膚正常，單發(fā)、質(zhì)硬，推之不動(dòng)，與周?chē)M織界限不清。胸部CT示肺部多發(fā)轉移瘤。于2021年6月9日行右下肢皮下腫物切除術(shù)，術(shù)后病理提示惡性腫瘤，考慮為惡性黑色素瘤。免疫組化：HMB45（＋），MelanA（+）,S100（+），CKpan（-），Ki-67（＋，約70％）。術(shù)后患者拒絕化療，定期復查。

免疫治療 2022年3月復查發(fā)現肺轉移瘤增多，遂于2022年4月3日開(kāi)始予以帕博利珠單抗免疫治療，經(jīng)5個(gè)周期帕博利珠單抗治療后肺部轉移瘤較前明顯縮小及減少（圖1）。

治療前 治療后 圖1 使用免疫治療5個(gè)周期前后療效對比 免疫相關(guān)性糖尿病酮癥酸中毒治療 

患者使用單藥帕博利珠單抗免疫治療9個(gè)周期后，于2022年9月中旬出現口干、多飲、多尿、乏力、胸悶不適，且口干、多飲、胸悶、乏力癥狀逐步加重，伴頭暈、惡心、嘔吐。 尿常規：尿酮體（KET）＋＋＋；尿蛋白（PRO）±；尿葡萄糖＋＋＋＋，尿pH值5.0，余大致正常。血氣分析示：pH值7.15，氧分壓117mmHg，二氧化碳分壓17mmHg，血乳酸1.1mmol／L，標準碳酸根9.4mmol／L，實(shí)際碳酸氫根5.8mmol／L，標準剩余堿-21.5mmol／L，實(shí)際剩余堿-22.2mmol／L。腎功能檢查結果示：血碳酸氫根濃度14mmol／L，鉀離子3.6mmol／L，鈉離子142mmol／L，血清氯120mmol／L，陰離子間隙6，β2微量球蛋白0.73mg／L，內生肌酐清除率170.4mL／min。肝功能檢查結果示：總蛋白49g／L，白蛋白29.8g／L，球蛋白19.2g／L，前白蛋白54mg／L，余大致正常。C肽0.07ng/ml,血糖32.98mmol/L，糖化血紅蛋白（HbAlc）為9.71％。胰島素自身抗體未見(jiàn)異常。根據患者病史、癥狀、尿酮體、糖化血紅蛋白、糖尿病自身抗體檢查,患者診斷為免疫相關(guān)糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒已十分明確。入院后立即使用胰島素控制血糖，于2022年10月8日，開(kāi)始予以胰島素泵控制血糖，同時(shí)予以補液等對癥支持處理。使用4天后，于2022年10月12日，停掉胰島素泵改為門(mén)冬胰島素30注射液早、晚各14U控制血糖，經(jīng)治療患者空腹血糖控制在9～11mmol／L，餐后血糖控制在10～13mmol／L，口干、多飲、多尿、頭暈、惡心、乏力、肢體麻木癥狀基本緩解。

預后和隨訪(fǎng) 

患者血糖控制尚可，空腹血糖控制在6～9mmol／L，餐后血糖控制在7mmol／L左右。目前胰島素方案為：早上、中午門(mén)冬胰島素注射液各8U；晚上地特胰島素12U。腫瘤治療方面，患者已于2022年10月開(kāi)始停用帕博利珠單抗，定期復查。

討論 

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）作為一種新型的抗腫瘤藥物，在過(guò)去的十年里，因為良好的耐受性，一躍成為腫瘤治療的“中流砥柱”，在多種惡性腫瘤中療效顯著(zhù)［1-2］。現常用的兩種免疫檢查點(diǎn)抑制劑是PD-1、PD-L1抑制劑。PD-L1在多種腫瘤中廣泛表達，其中在惡性黑色素瘤中的表達率為38％-100％[3]。一項臨床研究顯示，使用帕博利珠單抗免疫治療的初治惡性黑色素瘤患者的5年總生存率達到41％，初治惡性黑色素瘤患者的完全緩解率達25％[4]。 

免疫相關(guān)糖尿病的可能機制 

由于ICI特定的作用目標及作用機制，可引起自身免疫和炎癥效應，稱(chēng)為免疫相關(guān)不良反應（irAEs）。免疫相關(guān)不良反應發(fā)生的機制眾多，主要有以下幾種：①激活的T細胞除攻擊腫瘤，同時(shí)也攻擊與腫瘤表達相同抗原的組織；②細胞因子釋放增加導致炎癥損傷；③誘發(fā)補體介導細胞毒效應，引發(fā)不良反應；④調節體液免疫功能，促進(jìn)抗組織抗體產(chǎn)生。免疫治療相關(guān)性糖尿病是內分泌系統免疫治療相關(guān)不良反應中的一種，其發(fā)生的主要原因為機體失去免疫耐受和自身免疫性破壞胰腺β細胞或胰島素信號通路的失調導致胰島素抵抗[5]。有研究顯示，免疫治療相關(guān)性糖尿病出現臨床表現的平均時(shí)間是在起始治療后的8.5周（1周～12個(gè)月），75％的患者以糖尿病酮癥酸中毒起病[6]。

糖尿病酮癥酸中毒診斷及治療

本例患者術(shù)后未接受輔助治療，出現肺部轉移瘤后9個(gè)月才接受帕博利珠單抗免疫治療。使用5個(gè)周期免疫治療后肺部轉移瘤明顯縮小及減少，療效良好。患者使用免疫治療9個(gè)周期（即5個(gè)多月）后出現口干、多飲、多尿癥狀，查血示：葡萄糖32.98mmol／L；尿酮體（＋＋＋），尿葡萄糖（＋＋＋＋），尿蛋白（±），尿pH值5.0，考慮為4級免疫相關(guān)糖尿病。國外有學(xué)者報道，在回顧分析的24例免疫相關(guān)性糖尿病患者中，糖化血紅蛋白均升高，同時(shí)有41.5％的患者出現C肽低水平或檢測不出，提示免疫相關(guān)糖尿病患者的胰腺β細胞極度衰竭［6］。因此，免疫相關(guān)糖尿病患者一旦診斷，建議立即啟用胰島素治療，必要時(shí)使用胰島素泵處理。本例患者發(fā)現血糖升高時(shí)已處于酮癥酸中毒狀態(tài)，入院后查C肽示C肽處于極低水平，提示該例患者的胰島功能處于衰竭狀態(tài)，立即使用胰島素泵控制血糖，同時(shí)予以補液等對癥處理，患者酮癥狀態(tài)得以快速糾正，血糖逐步下降，未出現高滲昏迷等嚴重并發(fā)癥。 免疫相關(guān)糖尿病患者早期可無(wú)特殊不適，待出現癥狀時(shí)往往已處于酮癥酸中毒狀態(tài)。因此，建議在使用PD-1／PD-L1抑制劑治療之前和期間進(jìn)行糖化血紅蛋白和血糖檢測。此外，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定治療前易感性的生物標志物以及自身免疫性糖尿病對這些患者的長(cháng)期影響。

總結 

綜上所述，在啟用免疫治療前應全面了解患者的內分泌狀態(tài)，對胰腺、甲狀腺、甲狀旁腺、垂體、腎上腺的功能進(jìn)行評估，以便鑒別是否為免疫相關(guān)內分泌不良反應。患者一旦確診為免疫相關(guān)性糖尿病，應立即使用胰島素控制血糖。 參考文獻 [1]Simpson GR,Relph K,Harrington K,et al. Cancer immunotherapy via combining oncolyticvirotherapy with chemotherapy:recent advances[J].Oncolytic Virother,2016,5:1-13. [2] Au TH,Wang K,Stenehjem D,et al. Personalized and precision medicine:integratinggenomics into treatment decisions ingastrointestinal malignancies[J].J Gastrointest Oncol,2017,8(3):387-404. [3]Patel SP,Kurzrock R.PD-L1 expression as a Predictive Biomarker in CancerImmunotherapy[J].Mol Cancer Ther,2015,14(4):847-856. [4]Robert C,Ribas A,Wolchok JD,et al.Anti-programmed-death-receptor-1 treatmentwith pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma:a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial[J].Lancet,2014,384(9948):1109-1117. [5]Shariff AI,Syed S,Shelby RA,et al.Novel cancer therapies and their association withdiabetes[J].J Mol Endocrinol,2019,62(2):R187-R199. [6] Gauci ML,Laly P,Vidal-Trecan T,et al.Autoimmune diabetes induced by PD-1 inhibitor- retrospective analysis and pathogenesis: a case report and literature review[J].CancerImmunol Immunother,2017,66(11):1399-1410.