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    阿爾茨海默病（Alzheimer’Sdisease，AD）是一種常見(jiàn)的、與老化密切相關(guān)的、以認知功能障礙為主要臨床特征的神經(jīng)退行性疾病，其突出的神經(jīng)改變是腦內相關(guān)區域的β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，AB）沉積、神經(jīng)原纖維纏結形成以及神經(jīng)元的丟失和突觸數量減少等，在65歲以上的老年人口中AD發(fā)病率高達5％～8％，已成為嚴重危害老年人身心健康的主要疾病，給社會(huì )、家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟和心理負擔。

    一、AD診斷標準的發(fā)展現狀

    長(cháng)期以來(lái)，AD的早期診斷存在著(zhù)很多的困難，其主要原因是患者“無(wú)癥狀”期生物學(xué)標志物的變化與“有癥狀”期的臨床表現之間存在著(zhù)很大的異質(zhì)性。目前AD的臨床診斷依然沿用1984年美國**神經(jīng)病學(xué)一語(yǔ)言障礙一卒中研究所和AD及相關(guān)疾病學(xué)會(huì )（NINCDS.ADRDA）發(fā)布的AD臨床診斷標準。這個(gè)標準強調“認知功能損害程度一定要影響患者的日常生活能力和社會(huì )活動(dòng)功能，AD的診斷才能成立，確實(shí)給AD患者的早期識別、早期診斷和早期治療帶來(lái)很大的困難。如果能夠充分揭示AD的疾病發(fā)展過(guò)程與可能出現的臨床表現之間的關(guān)聯(lián)性，臨床醫師就有可能從漫長(cháng)的AD）臨床前階段開(kāi)始干預治療，從而為延緩疾病進(jìn)展爭取到關(guān)鍵而又寶貴的治療時(shí)間窗。

    最近20多年來(lái)分子遺傳學(xué)、神經(jīng)生物化學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的研究進(jìn)展，人們對AD的發(fā)展過(guò)程和發(fā)展階段有了更新、更全面的認識，對引起老年期癡呆的原因也有了更深入的了解。2007年，NINCDS-ADRDA在／ancetNeurology上發(fā)表了供臨床研究用的診斷標準，首次把近年來(lái)生物學(xué)標志物的研究成果作為客觀(guān)依據納入修訂的診斷標準中，該標準認為結合AD的核心癥狀（早期、顯著(zhù)的情景記憶障礙）及任一輔助指標（大腦磁共振成像示內側顳葉萎縮，腦脊液內淀粉樣蛋白或tau蛋白含量異常、大腦正電子發(fā)射斷層掃描示大腦雙側顳葉糖代謝減低或淀粉樣蛋白沉積、直系親屬中有已證實(shí)的常染色體顯性遺傳突變所致癡呆），即可做出AD的診斷。NINCDS-ADRDA診斷標準為AD的臨床診斷提供了一個(gè)嶄新的視角，它強調了生物學(xué)標志物在A(yíng)D診斷中的作用，但其臨床的適用性也因此受到了許多臨床醫師的質(zhì)疑，因為其所納入的生物學(xué)標志物并沒(méi)能覆蓋AD疾病發(fā)展的全過(guò)程。

    二、最新修訂版AD診斷標準的特點(diǎn)

    從2009年開(kāi)始，美國**老化研究所與AD協(xié)會(huì )組織了一系列的專(zhuān)家協(xié)商會(huì )議，試圖制定一個(gè)能充分反應AD疾病發(fā)展過(guò)程、供臨床和科研使用的診斷標準。隨之由美國**老化研究所和AD協(xié)會(huì )聯(lián)合牽頭組建了3個(gè)獨立的工作小組，分別進(jìn)行AD癡呆診斷標準、AD源性輕度認知損害（MCI）診斷標準和AD臨床前階段診斷標準的制定工作，最后形成了1個(gè)推薦意見(jiàn)和3個(gè)獨立的診斷標準，并于2011年5月在A(yíng)hheimers＆Dementia上正式發(fā)表。最近首都醫科大學(xué)宣武醫院神經(jīng)內科的賈建平教授親自率領(lǐng)研究團隊，對這個(gè)最新的診斷標準進(jìn)行了認真的翻譯，力圖及時(shí)地把AD研究領(lǐng)域的最新成果介紹給國內同行們。這將為我國AD臨床科學(xué)研究者開(kāi)展高質(zhì)量的相關(guān)研究提供有益的幫助，并為探索適合于我國AD患者的診斷標準奠定重要基礎。

    將最新修訂版的AD診斷標準與1984年版NINCDS-ADRDA診斷標準相比較，可見(jiàn)兩個(gè)顯著(zhù)的差別：一是增加了能反應AD潛在疾病狀態(tài)的生物學(xué)標志物；二是編制了能體現AD不同認知障礙階段的診斷標準。由于A(yíng)D神經(jīng)病理改變與AD的臨床癥候群之間存在著(zhù)很大的異質(zhì)性，為了在A(yíng)D診斷標準中能更準確、客觀(guān)地進(jìn)行表述，工作小組專(zhuān)家們針對AD的發(fā)展過(guò)程和發(fā)展階段分別提出AD病理生理過(guò)程（AD.P）和臨床階段（AD-C）兩個(gè)概念，試圖從語(yǔ)義和概念上對兩者進(jìn)行必要的區分。此外，還根據AD認知障礙程度從無(wú)到有、從輕到重的不同階段，提出了AD臨床前階段、AD源性MCI和AD癡呆等3個(gè)嶄新的概念。所謂AD臨床前階段指的是：無(wú)任何癥狀、但有反應AD病理改變的生物學(xué)標志物的人群，或有輕微的認知功能減退、但還不符合MCI臨床診斷標準的人群；而AD源性MCI主要針對的是那些經(jīng)過(guò)若干年時(shí)間可進(jìn)展為AD癡呆的MCI患者；AD癡呆則包括不典型AD、典型AD和混合型AD等3種形式。

    先前人們已經(jīng)清楚地認識到：隨著(zhù)AD-P的進(jìn)展，認知功能障礙是逐漸出現并加重的。因此，以往AD的診斷標準通常以AD是一個(gè)臨床病理實(shí)體為前提，認為凡是滿(mǎn)足AD臨床診斷的患者，都應該存在相對應的AD病理改變。而實(shí)際上AD臨床表現和病理變化之間存在很大的不一致性，有廣泛AD神經(jīng)病理變化的患者，如：彌漫性神經(jīng)炎性斑塊沉積，可能并不伴有顯著(zhù)的臨床表現。1984年版的診斷標準嚴格遵循臨床一病理對應的模式，不能反應AD在最終進(jìn)展為癡呆之前病理改變逐漸累積的發(fā)展過(guò)程，特別是介于正常與癡呆之問(wèn)的這種中間階段的AD病理變化情況，而修訂版的診斷標準則重點(diǎn)討論這種中間階段臨床表現和病理改變的特點(diǎn)。以及臨床表現和病理改變的不一致。

    三、特異性生物學(xué)標志物有助于A(yíng)D的早期診斷

    1984年版的AD診斷標準僅以臨床表現和病理學(xué)改變作為依據，然而近年來(lái)有關(guān)生物學(xué)標志物證據在臨床診斷中的應用越來(lái)越受到人們的普遍關(guān)注。通常人們把生物學(xué)標志物分為兩大類(lèi)：一是反應AB沉積的生物學(xué)標志物，如：腦區異常淀粉樣蛋白的沉積和腦脊液中AB。：的減低；二是反應神經(jīng)元損害的生物學(xué)標志物，如：腦脊液中tau蛋白升高（總的tau蛋白和磷酸化的tau蛋白）、顳頂葉皮質(zhì)脫氧葡萄糖攝入減少、海馬或顳頂葉的萎縮。確定用于臨床診斷的生物學(xué)標志物，不但需要與AD-P之間有很好的相關(guān)性，而且要求對AD診斷具有良好的特異性。修訂版中AD疾病發(fā)展的3個(gè)階段均提到了生物學(xué)標志物，但在每個(gè)階段，生物學(xué)標志物在診斷中所發(fā)揮的作用不盡相同。在A(yíng)D臨床前階段，生物學(xué)標志物對幫助確立是否存在A(yíng)D-P有著(zhù)不可替代的作用；而在A(yíng)D癡呆和AD源性MCI。患者的臨床表現對診斷最為重要，生物學(xué)標志物僅是輔助的支持性證據。

    四、最新修訂版的AD診斷標準仍存在局限性

    雖然反應AD-P和AD-C的新概念和新分期的提出，對制定新的AD診斷標準有著(zhù)十分重要的意義，但是我們也要認識到目前劃分生物學(xué)標志物的正常和異常的界限值并不是太可靠，還需要進(jìn)行更多的臨床研究來(lái)統一、規范和標準化生物學(xué)標志物的評估體系。此外，我們應該看到新的AD診斷標準的理論依據完全依賴(lài)干AB異常學(xué)說(shuō)，但AB代謝異常僅是AD眾多的發(fā)病機制之一，并不能代表AD-P的全部。而且目前的臨床研究也尚未證實(shí)生物學(xué)標志物出現異常的老年人一定就會(huì )發(fā)展為AD癡呆，因此，我們如果在無(wú)癥狀的臨床前期單純依據性的生物學(xué)標志物檢測結果做出AD診斷，就極易造成部分人群臨床診斷上的錯誤。即便是正確診斷的那部分人群，從無(wú)癥狀的AD臨床前階段發(fā)展到AD癡呆大概需要lO一20年的時(shí)間。然而目前還沒(méi)有更可靠的治療措施可供臨床醫師采用，輕率地做出診斷無(wú)疑會(huì )引來(lái)不必要的醫學(xué)道德和倫理上的異議。當然，新的AD診斷標準的頒布，在使AD的診斷獲得了直接證據的同時(shí)，也為AD的臨床診斷提出了更高的要求，生物學(xué)標志物檢測將會(huì )直接增加患者的就醫成本，廣泛開(kāi)展相關(guān)的生物學(xué)標志物診斷技術(shù)也將對現行的醫療體系產(chǎn)生一定的影響。

    總之，新的AD診斷標準中所定義的AD疾病分期等概念，體現了AD疾病發(fā)展的全過(guò)程，并強調可以通過(guò)聯(lián)合檢測多種生物學(xué)標志物使得AD患者的早期識別和早期診斷得以實(shí)現。與之相應的是，AD治療的時(shí)間窗也隨之前移到認知損害癥狀出現前的“臨床前”階段，從而有望通過(guò)早期干預更大限度地治療已存在A(yíng)D分子病理變化的“正常”人，以延緩AD臨床病理過(guò)程的發(fā)展速度。因此，新的AD診斷標準的推廣和應用無(wú)疑將提高我國AD臨床研究的水平，對廣大臨床醫師開(kāi)展規范化的臨床診療活動(dòng)也會(huì )有很好的指導作用。但是需要注意的是，AD新定義及修訂后的研究用診斷標準，由于諸如人種、地域和文化等差異，其科學(xué)和實(shí)踐價(jià)值還有待于進(jìn)一步評判。我們既要重視生物學(xué)標志物在A(yíng)D診斷中的價(jià)值，也不要忽略個(gè)體化的臨床癥狀對AD診斷不可替代的重要作用。

    作者： 陳曉春