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　　一、Alport綜合征的簡(jiǎn)介

 

　　Alport綜合征是一種遺傳性腎小球基底膜疾病，Alport綜合征主要表現為血尿、腎功能進(jìn)行性減退、感音神經(jīng)性耳聾和眼部異常,特征性的病理改變?yōu)殡婄R下可見(jiàn)腎小球基底膜呈極不規則外觀(guān)，呈現彌漫性增厚或增厚與變薄相間、致密層劈裂、分層、籃網(wǎng)狀改變。

 

　　1.1 Alport綜合征名稱(chēng)與編碼

　　中文名稱(chēng)：Alport綜合征

　　EnglishName：Alport'ssyndrome

　　英文名來(lái)源：BestPractice

　　中文別名：遺傳性腎炎;遺傳性腎炎神經(jīng)性耳聾綜合征

　　英文別名：Hereditarynephritis

 

　　1.2 Alport綜合征定義

 

　　Alport綜合征患者是最常見(jiàn)的遺傳性腎小球疾病，是因IV型膠原基因突變所致，主要累及腎臟、耳及眼，腎臟以血尿及腎功能進(jìn)行性減退為主要特征。

 

　　1.3 Alport綜合征流行病學(xué)

 

　　至今尚無(wú)基于人口學(xué)的Alport綜合征的流行病學(xué)資料，但在臨床上出現血尿的遺傳性腎臟疾病中Alport綜合征較常見(jiàn)。如果又有進(jìn)展至終末期腎病的特點(diǎn)，則Alport綜合征最常見(jiàn)。來(lái)自美國部分地區的資料顯示，Alport綜合征基因頻率大約為1:5000或1:10000。國外腎活檢標本中Alport綜合征占1.6%~4%，我國幾組較大宗腎活檢病理研究報告（包括13519例、2315例及1100例）中，也分別有0.729%、1.2%和0.818%的患者被診斷為Alport綜合征。不同的資料還顯示終末期腎病患者中，Alport綜合征占0.2%~5%，Alport綜合征占兒童慢性腎功能衰竭患者的1.8%~3%，Alport綜合征占各年齡接受腎移植患者的0.6%~2.3%。但是在持續性血尿患者，尤其是兒童患者中，Alport綜合征患者較常見(jiàn)，占11%~27%。迄今，尚未確定Alport綜合征的發(fā)病率在種族和地域分布上的差異，但美國黑人中Alport綜合征患者相對少見(jiàn)。

 

　　1.4 Alport綜合征病因

 

　　Alport綜合征的病因與構建GBM的IV型膠原的基因突變有關(guān)。IV型膠原6條ɑ鏈聚合成3條三股螺旋分子結構稱(chēng)為單體，單體聚合形成二聚體或四聚體，再相互絞連形成膠原網(wǎng)狀結構。X連鎖顯性遺傳Alport綜合征最常見(jiàn)，其基因突變主要發(fā)生在編碼IV型膠原ɑ5鏈的基因（COL4A5），也可因COL4A5和COL4A6兩個(gè)基因突變所致。常染色體隱性遺傳Alport綜合征的基因突變則發(fā)生在2號染色體上編碼IV型膠原ɑ3鏈或者ɑ4鏈的基因（COL4A3/COL4A4）上。常染色體顯性遺傳Alport綜合征非常少見(jiàn)，報道表明有COL4A3或COL4A4基因突變。

　　此外，有些Alport綜合征患者完全無(wú)家族史，估計這部分Alport綜合征患者因新突變所致。

 

　　二、Alport綜合征病理解剖

 

　　1. 光鏡

 

　　Alport綜合征病理改變不具特征性，在電鏡技術(shù)應用前，曾認為Alport綜合征屬于慢性間質(zhì)性腎炎，并誤將腎間質(zhì)泡沫細胞作為診斷依據。其他輕微腎小球病變還包括：階段毛細血管壁硬化，系膜區輕度不規則增寬，包曼囊壁階段增厚，局灶性毛細血管襻內皮細胞和（或）系膜細胞增多等。除有紅細胞管型外，兒童期腎小管及間質(zhì)大多正常。5~10歲的Alport綜合征患者的腎組織標本大多表現為輕微改變，但可見(jiàn)系膜及毛細血管壁損傷，包括階段或彌漫性系膜基質(zhì)增多，毛細血管壁增厚。晚期可見(jiàn)腎小球球性硬化，以及TBM增厚、小管擴張、萎縮，間質(zhì)纖維化等損害，并常見(jiàn)泡沫細胞。此外，腎小球還可出現階段性、偶有彌漫性新月體，約33.3%的腎活檢標本顯示球囊粘連。

 

　　2. 免疫熒光

 

　　無(wú)特異性，可見(jiàn)C3和IgM在腎小球系膜區及沿GBM呈階段性或彌漫性顆粒狀沉積，也可以為完全陰性，有助于與IgA腎病、膜增生性腎小球腎炎及其他免疫復合物介導的腎小球腎炎的鑒別。

　　應用特異性的抗IV型膠原不同ɑ鏈的抗體在腎臟以及皮膚組織進(jìn)行免疫熒光檢測，可以診斷X連鎖顯性遺傳型男性、女性以及常染色體隱性遺傳型Alport綜合征。

 

　　3. 電鏡

 

　　電鏡下可觀(guān)察到Alport綜合征特征性的病理改變，GBM廣泛增厚、或變薄以及致密層分裂為其典型病變。GBM致密層不規則的外觀(guān)是超微結構最突出的異常，其范圍既可累及所有的毛細血管襻或毛細血管襻內所有的區域，也可累及部分毛細血管襻或毛細血管襻內的部分區域。GBM致密層可增厚至1200nm（正常為100-350nm），并有不規則的內、外輪廓線(xiàn)；由于GBM致密層斷裂，電鏡下還可見(jiàn)到GBM中有些“電子致密顆粒”（直徑為20-90nm），其性質(zhì)不夠明確，可能是破壞的致密層“殘跡”，也有學(xué)者認為可能緣自變性的足細胞。GBM彌漫性變薄（可薄至100nm以下）多見(jiàn)于年幼患兒、女性患者或疾病早期，偶見(jiàn)于成年男性患者。

 

　　三、Alport綜合征病理生理

 

　　1. 光鏡下無(wú)特殊病理變化。早期腎小球系膜增生，間質(zhì)炎細胞浸潤、可見(jiàn)泡沫細胞，發(fā)展至晚期則腎小球硬化、間質(zhì)纖維化伴小管萎縮。

　　2. 免疫熒光檢查：也無(wú)特異性變化。有時(shí)甚至全陰性。

　　3. 電鏡檢查：典型病變?yōu)槟I小球基底膜（GBM）致密層不規則改變，出現彌漫性不規則的增厚、變薄以及撕裂。

　　4. IV型膠原免疫熒光檢查：IV型膠原不同α鏈的抗體檢查腎在那個(gè)和皮膚活檢組織，顯示IV型膠原各種α鏈的表達和分布異常，可輔助診斷并堅定Alport綜合征的遺傳方式。

 

　　四、Alport綜合征問(wèn)診與查體

 

　　4.1 Alport綜合征關(guān)鍵診斷因素

 

　　4.1.1腎臟病變

 

　　腎小球源性血尿最常見(jiàn)，可為下血尿，也可為肉眼血尿。蛋白尿一般不重，也可超過(guò)3.5g/d，男性多見(jiàn)。慢性進(jìn)行性腎功能損害為本病另一突出表現。隨年齡增長(cháng)腎功能漸減退，最終進(jìn)入ESRD。

 

　　4.1.2 聽(tīng)力障礙

 

　　30%~50%患者伴有高頻神經(jīng)性耳聾，表現為感音性神經(jīng)性耳聾。兩側程度可不對稱(chēng)。但耳聾進(jìn)行性發(fā)展，漸及全音域，甚至影響日常對話(huà)交流。對數患者聽(tīng)力障礙程度與腎功能減退平行。

 

　　4.2 Alport綜合征其它診斷因素

 

　　4.2.1 Alport綜合征眼部病變

 

　　10%~20%患者有眼部異常。對Alport綜合征具有診斷意義的眼部病變?yōu)椋呵皥A錐形晶狀體、黃斑周?chē)c(diǎn)狀和斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜赤道部病變。

 

　　4.2.2 Alport綜合征其他腎外表現

 

　　AMME綜合征是伴有血液系統異常的Alport綜合征，即除了上述眼、耳、腎病變外，患者還表現為精神發(fā)育落后，面中部發(fā)育不良以及橢圓形紅細胞增多癥；某些患者可伴有彌漫性平滑肌瘤。

 

　　五、Alport綜合征診斷標準

 

　　5.1 Alport綜合征臨床表現

 

　　5.1.1 腎臟病變：腎小球源性血尿最常見(jiàn)，可為鏡下血尿，也可為肉眼血尿。蛋白尿一般不重，也可超過(guò)3.5g/d，男性多見(jiàn)。慢性進(jìn)行性腎功能損害為本病另一突出表現。隨年齡增長(cháng)腎功能漸減退，最終進(jìn)入ESRD。

　　5.1.2 聽(tīng)力障礙30%~50%患者伴有高頻神經(jīng)性耳聾，表現為感音性神經(jīng)性耳聾。兩側程度可不對稱(chēng)。但耳聾進(jìn)行性發(fā)展，漸及全音域，甚至影響日常對話(huà)交流。對數患者聽(tīng)力障礙程度與腎功能減退平行。

　　5.1.3眼部病變10%~20%患者有眼部異常。對Alport綜合征具有診斷意義的眼部病變?yōu)椋呵皥A錐形晶狀體、黃斑周?chē)c(diǎn)狀和斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜赤道部病變。

　　5.1.4 其他腎外表現：AMME綜合征是伴有血液系統異常的Alport綜合征，即除了上述眼、耳、腎病變外，患者還表現為精神發(fā)育落后，面中部發(fā)育不良以及橢圓形紅細胞增多癥；某些患者可伴有彌漫性平滑肌瘤。

 

　　5.2 Alport綜合征的病理表現

 

　　5.2.1 光鏡下無(wú)特殊病理變化。早期腎小球系膜增生，間質(zhì)炎細胞浸潤、可見(jiàn)泡沫細胞，發(fā)展至晚期則腎小球硬化、間質(zhì)纖維化伴小管萎縮。

　　5.2.2 免疫熒光檢查：也無(wú)特異性變化。有時(shí)甚至全陰性。

　　5.2.3 電鏡檢查：典型病變?yōu)槟I小球基底膜（GBM）致密層不規則改變，出現彌漫性不規則的增厚、變薄以及撕裂。

　　5.2.4 IV型膠原免疫熒光檢查：IV型膠原不同α鏈的抗體檢查腎在那個(gè)和皮膚活檢組織，顯示IV型膠原各種α鏈的表達和分布異常，可輔助診斷并堅定Alport綜合征的遺傳方式。

 

　　5.3  1996年Gregory等提出診斷AS的10條標準：

 

　　5.3.1 腎炎家族史，或先證者的一級親屬或男性親屬中有不明原因的血尿；

　　5.3.2 持續性血尿，無(wú)其他遺傳性腎臟病的證據，如薄基底膜腎病、多囊腎或IgA腎病；

　　5.3.3 雙側2000~8000HZ的感音神經(jīng)性耳聾，耳聾呈進(jìn)行性，嬰兒早期正常，但多在30多數前出現；

　　5.3.4 COL4A4或COL4A5基因突變；

　　5.3.5 免疫熒光檢查顯示腎小球和(或)皮膚基底膜完全或部分不表達Alport抗原決定簇；

　　5.3.6 腎小球基底膜的超微結構廣泛異常，尤其是增厚、變薄和分裂；

　　5.3.7 眼部病變，包括前圓錐形晶狀體、后囊下白內障和視網(wǎng)膜斑點(diǎn)等；

　　5.3.8 先證者或至少兩名家系成員逐漸發(fā)展至終末期腎臟病；

　　5.3.9 巨血小板減少癥我，或白細胞包涵體；10.食管和（或）女性生殖道的彌漫性平滑肌瘤。

 

　　六、Alport綜合征診斷

 

　　6.1 Alport綜合征診斷程序

 

　　Alport綜合征的診斷依據是臨床表現、陽(yáng)性家族史以及電鏡下腎組織的特征性病理變化。因此，對于血尿、伴或不伴蛋白尿、腎功能進(jìn)行性減退的患者，要詳細詢(xún)問(wèn)家族史并進(jìn)行電測聽(tīng)力和眼部檢查，腎活檢組織電鏡檢查顯示GBM增厚伴有分層變化可以確診；進(jìn)一步進(jìn)行腎或皮膚活檢組織的IV型膠原染色，可輔助明確患者家系的遺傳方式；對電鏡診斷不確切或沒(méi)有電鏡標本者亦可提供診斷參考；①X連鎖遺傳：α3（IV)、α4（IV）和α5（IV）鏈在GBM和腎小管基底膜消失，α5（IV）鏈在皮膚基底膜和包氏囊消失；②常染色體隱性遺傳型：α3（IV)和α4（IV）鏈在GBM和腎小管基底膜消失，α5（IV）鏈在在GBM消失，但存在于包氏囊和皮膚基底膜；最終在上述基礎上還可以進(jìn)行IV型膠原不同α鏈的基因分析，可進(jìn)一步確定基因攜帶者和進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

 

　　6.2 Alport綜合征鑒別診斷

 

　　指甲-髕骨綜合征：為常染色體顯性遺傳。腎臟病主要表現為蛋白尿、鏡下血尿、水腫及高血壓，病程相對良性，僅10%病例進(jìn)入ESRD。有指甲發(fā)育不良及骨關(guān)節發(fā)育不全等病變，而無(wú)耳聾及眼疾。

 

　　腎活檢光鏡及免疫熒光檢查無(wú)特異性，電鏡下GBM增厚呈花斑或蟲(chóng)蛀狀，有膜內纖維絲，是與Alport綜合征鑒別的病理學(xué)特征。

 

　　薄基底膜腎病臨床上典型表現為無(wú)癥狀性腎小球源性血尿，多為持續性鏡下血尿。不伴有耳、眼病變。約40%有陽(yáng)性家族史，呈常染色體顯性遺傳。

 

　　腎活檢光鏡檢查大致正常，免疫熒光檢查陰性，電鏡檢查僅見(jiàn)GBM彌漫變薄，是鑒別兩病的重要依據，腎活檢以及皮膚活檢組織IV型膠原α鏈的表達和分布正常。

 

　　家族聚集性IgA腎病家族性IgA腎病是指同一家族系中至少有兩個(gè)血緣親屬經(jīng)腎活檢證實(shí)為IgA腎病患者，約占IgA腎病的10%。患者表現為血尿及不同程度的蛋白尿、高血壓及腎功能損害，無(wú)眼、耳等腎臟外受累表現。

 

　　腎臟免疫病理以IgA為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區為特征，電鏡下系膜區團塊狀電子致密物沉積，GBM無(wú)不規則增厚和分層斷裂。

 

　　局灶階段性腎小球硬化癥（FSGS）青少年男性較常見(jiàn)，患者表現為蛋白尿（60%可為腎病綜合征），約50%患者不同程度血尿，常有腎小管功能受損表現，患者起病時(shí)常伴有高血壓、腎功能不全，患者無(wú)眼、耳等腎臟外受累表現。

 

　　病理特征為腎小球局灶、階段性硬化。電鏡下無(wú)GBM的典型病變和IV型膠原染色正常可與Alport綜合征鑒別。

 

　　七、Alport綜合征治療

 

　　7.1  Alport綜合征治療目標

 

　　Alport綜合征為基因突變所致，目前尚無(wú)特效治療。

 

　　主要是保護患者腎功能，延緩慢性腎臟病進(jìn)展的藥物干預治療，若已發(fā)生腎功能不全，應限制蛋白質(zhì)入量，積極控制血壓、血糖、血脂等，按照慢性腎臟病一體化方案、原則治療，若進(jìn)入終末期，則應透析或腎移植替代治療。

 

　　7.2 Alport綜合征治療細則

 

　　迄今，沒(méi)有藥物可以改善Alport綜合征患者組織基底膜中IV型膠原的損傷。對于Alport綜合征出現終末期腎臟病的患者，有效治療措施之一是實(shí)施腎移植手術(shù)。

 

　　1. 藥物干預近年有報道環(huán)孢霉素A和血管緊張素轉換酶抑制劑對于減少Alport綜合征患者尿蛋白、延緩腎臟病變發(fā)展到終末期腎臟病的進(jìn)程方面均有積極的作用。醛固酮受體阻滯劑聯(lián)合血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑可以減少Alport綜合征患者的尿蛋白。然而這些研究因缺少充分的循證醫學(xué)證據，其療效尚無(wú)定論。

　　

    2. 腎臟替代治療對于Alport綜合征進(jìn)展至終末期腎臟病的患者，可進(jìn)行透析或腎移植治療。腎移植是該病有效的治療措施，但國外報道約3%~5%的接受腎移植的Alport綜合征患者移植后體內對被移植腎的正常腎小球基底膜產(chǎn)生抗體，進(jìn)而發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎，致使移植失敗；此外，還有作者報告因移植后發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎、移植失敗者再移植仍可再次發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎。

　　關(guān)于Alport綜合征腎移植供體的選擇多認為以選擇***腎移植為好，但若已發(fā)生移植后抗基底膜腎炎，再移植最好不用***腎臟。有些研究者認為，雜合的COL4A5基因女性攜帶者，臨床表現沒(méi)有蛋白尿、高血壓、腎功能減退和耳聾，可以作為供腎者，但移植后發(fā)生腎功能不全的機率會(huì )高于移植健康供體的腎臟。

 

　　3. 基因治療盡管近年來(lái)已確定了各種遺傳型Alport綜合征的突變基因，且對Alport綜合征動(dòng)物模型的基因治療研究取得了一定的結果，但目前基因治療仍存在一系列問(wèn)題，如基因轉染效率不高、靶基因的導入途徑、導入時(shí)間/時(shí)機的選擇、體內生存時(shí)間、病毒等載體的安全性及靶基因導入后的調控等問(wèn)題都未能很好解決，因此Alport綜合征的基因治療用于臨床尚需待以時(shí)日。