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    晚期肺癌由于病變范圍大，乃至遠處轉移，失去手術(shù)機會(huì )，治療手段只能采取以化療為主的多學(xué)科綜合治療。盡管近年有新的抗癌藥應用于臨床，并與鉑鹽類(lèi)聯(lián)合化療，取得了較好的療效，且靶向治療也逐漸成為治療非小細胞肺癌（NSCLC）的二、三線(xiàn)或維持治療的重要措施，甚至進(jìn)入一線(xiàn)治療，但肺癌總的生存期并沒(méi)有明顯改善，治療失敗，病變失控是其主要原因。無(wú)論是化療，還是靶向治療，最終都會(huì )遭遇失敗。那么，治療失敗原因是什么呢？對失敗的病例如何選擇治療呢？這是臨床醫師必須面對的問(wèn)題，需要我們深入探討。本文淺談晚期肺癌治療失敗的原因與對策。

    一、小細胞肺癌（SCLC）

    化療是SCLC治療的主要手段，EP（VP-16＋順鉑）或EC（VP-16＋卡鉑）方案是標準的一線(xiàn)化療方案，盡管有高的緩解率，但SCLC經(jīng)常在治療后1年內復發(fā)。據統計大約有80%局限期及幾乎所有的廣泛期SCLC患者在治療后1年內復發(fā)或疾病進(jìn)展。復發(fā)的SCLC總體生存時(shí)間僅為2～4個(gè)月。復發(fā)或治療失敗的主要原因是耐藥和遠處轉移。目前，通常將SCLC復發(fā)分為三種情況，一是“敏感復發(fā)”：即對一線(xiàn)化療藥物敏感，在完成一線(xiàn)治療的3個(gè)月后復發(fā)；二是“耐藥復發(fā)”：即對一線(xiàn)化療藥物敏感，但在3個(gè)月內出現復發(fā)或進(jìn)展；三是“難治性復發(fā)”：即對一線(xiàn)治療無(wú)反應或在一線(xiàn)治療中進(jìn)展。臨床上通常將后兩種情況統稱(chēng)為“難治性復發(fā)”。對于“敏感復發(fā)”，通常認為繼續應用一線(xiàn)方案仍有效。后兩種情況則是真正的治療失敗，需要進(jìn)入二線(xiàn)治療。但目前常用的細胞毒藥物包括紫杉醇類(lèi)（紫杉醇、多西紫杉醇）、吉西他濱、長(cháng)春瑞濱、伊立替康等作為二線(xiàn)治療藥物在Ⅱ期臨床試驗中盡管部分顯示了一定的效果，但因樣本量偏小、入選病例不均衡等缺點(diǎn)導致循證醫學(xué)證據不足。

    國外兩項Ⅲ期隨機臨床研究顯示，拓撲替康（Topotecan）單藥口服或靜脈應用治療復發(fā)SCLC獲得了有意義的臨床療效，口服和靜脈應用對“敏感復發(fā)”中位生存期（MST）分別延長(cháng)至33和35周，1年生存率分別為32.6%和29.2%,2年生存率分別為12.4%和7.1%，客觀(guān)緩解率（ORR）分別為18.3%和21.9%。因此，成為目前惟一在美國和歐洲得到批準用于治療“敏感復發(fā)”SCLC的藥物，但對“難治性復發(fā)”的療效差，且血液學(xué)毒性明顯。

    由此可見(jiàn)，對“難治性復發(fā)” 目前尚缺乏有效的治療選擇。2011年NCCN臨床指南推薦，對于SCLC復發(fā)或一線(xiàn)治療中進(jìn)展的二線(xiàn)化療，優(yōu)先考慮參加新藥臨床試驗；對于一線(xiàn)治療結束后2～3個(gè)月內復發(fā)、體能狀態(tài)評分0～2的患者推薦使用異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、伊立替康、拓撲替康；對于一線(xiàn)治療結束后2～3個(gè)月至6個(gè)月復發(fā)者首選拓撲替康（1類(lèi)證據），伊立替康、CAV方案、吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、依托泊苷軟膠囊、長(cháng)春瑞濱也可供選擇。若患者體能狀態(tài)較差，則選擇緩解癥狀治療，包括局部放療。

    近年，一些新開(kāi)發(fā)的藥物使我們看到了復發(fā)SCLC治療的一線(xiàn)希望。日本多個(gè)Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)顯示出單藥氨柔比星在復發(fā)SCLC二線(xiàn)治療中具有較高的緩解率（37%～60%）。美國的Ⅱ期臨床試驗也同樣顯示了單藥氨柔比星對復發(fā)及耐藥的SCLC具有療效。其最主要的毒性是骨髓抑制，沒(méi)有發(fā)生蒽環(huán)類(lèi)誘導的心血管毒性。比較氨柔比星和拓撲替康二線(xiàn)治療SCLC的隨機Ⅱ期臨床試驗進(jìn)一步證實(shí)了無(wú)論在敏感組還是耐藥組，氨柔比星均有療效，總緩解率分別是53%及17%，比拓撲替康的緩解率高[4]。目前Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。

    吡鉑是一種能夠克服鉑類(lèi)耐藥的鉑類(lèi)似物，相當于其他鉑類(lèi)，其腎、神經(jīng)及耳毒性更低。Eckardt等2009年報道了吡鉑二線(xiàn)治療鉑類(lèi)耐藥或難治性SCLC的Ⅱ期臨床試驗，結果顯示，對鉑類(lèi)耐藥的SCLC使用吡鉑治療仍有一定療效，且未觀(guān)察到嚴重的腎毒性和神經(jīng)毒性。2010年ASCO年會(huì )上公布一項比較吡鉑聯(lián)合最佳支持治療（BSC）與BSC對比的Ⅲ期臨床試驗（SPEAR），選擇既往鉑類(lèi)化療在6個(gè)月內無(wú)反應或疾病進(jìn)展的401例SCLC患者，按照2∶1隨機入組，結果顯示，吡鉑聯(lián)合組并未顯著(zhù)改善生存，兩組的MST分別為21周和20周（P＝0.09），然而難治性病例（對一線(xiàn)鉑類(lèi)治療無(wú)反應或45 d內進(jìn)展）生存期有顯著(zhù)的改善（MST分別為21周和13周，P＝0.017）。盡管兩組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位進(jìn)展時(shí)間（TTP）均無(wú)統計學(xué)差異，研究者認為可能與后續治療不均衡有關(guān)，其結果仍支持吡鉑可作為鉑類(lèi)耐藥患者的二線(xiàn)治療[8]。對于SCLC二線(xiàn)化療的持續時(shí)間，2011年NCCN臨床指南建議達最大獲益或出現耐藥或出現不可接受的毒性。

    目前以細胞毒性藥物為基礎的二線(xiàn)化療似乎已達生存平臺，近年在NSCLC治療中取得較好療效的靶向治療是否可以用于SCLC的二線(xiàn)治療呢？不幸的是，由于SCLC分子生物學(xué)的復雜性，盡管近年對其分子生物學(xué)行為有了進(jìn)一步的認識，但至今尚未找到能指導治療的生物標記物，已研發(fā)或在研發(fā)的多個(gè)靶向治療藥物，不管單獨應用，還是聯(lián)合細胞毒性藥物，均未獲得令人興奮的研究結果。盡管如此，對于無(wú)藥可選的難治性SCLC患者，參加臨床試驗是其最好的選擇。

    二、NSCLC

    相比SCLC，晚期NSCLC的治療近年取得了較大的進(jìn)步，尤其是含鉑類(lèi)藥物的應用，具有里程碑性意義，但耐藥仍是一個(gè)突出的難題，其為一線(xiàn)化療失敗（局部復發(fā)和遠處轉移）或進(jìn)展的重要原因。晚期NSCLC患者在接受一線(xiàn)化療失敗后，通常只有50%左右的患者有機會(huì )接受二線(xiàn)治療。對于二線(xiàn)治療藥物的選擇，2011年NCCN的NSCLC指南推薦，一線(xiàn)接受以鉑類(lèi)為基礎化療的患者在化療中或結束后出現進(jìn)展，如體能狀態(tài)良好（0～2分），可接受多西他賽和培美曲塞的二線(xiàn)治療，兩者成為二線(xiàn)化療的標準用藥。循證醫學(xué)證實(shí)，多西他賽在生存期和生活質(zhì)量方面優(yōu)于BSC和長(cháng)春瑞濱、異環(huán)磷酰胺等。培美曲塞由于毒性小，在腺癌和大細胞癌治療上優(yōu)于多西他賽，但不推薦用于鱗癌的治療。表皮生長(cháng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼和吉非替尼也被推薦用于二線(xiàn)治療，尤其是體能狀態(tài)較差者（3～4分），但吉非替尼僅局限在EGFR突變的腺癌患者。有臨床研究表明，二線(xiàn)EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療可較EGFR-TKI單藥進(jìn)一步改善生存。另外，國內臨床研究報道，國產(chǎn)重組人血管內皮抑制素（恩度）聯(lián)合DP及TP方案可以取得較好的療效，但例數尚少，目前，國際多中心Ⅳ期臨床研究正在進(jìn)行，期待有令人鼓舞的結果。

    對于二線(xiàn)化療失敗的患者，是否進(jìn)行三線(xiàn)化療呢？目前尚沒(méi)有充分證據支持三線(xiàn)使用細胞毒藥物化療有益，即使體能狀態(tài)良好，可選擇的只有EGFR-TKI或BSC,2011年NCCN的NSCLC指南也只做出如此推薦。循證醫學(xué)證實(shí)，三線(xiàn)應用厄洛替尼，生存期明顯優(yōu)于BSC。因此EGFR-TKI似乎成為目前NSCLC治療的“最后一根稻草”，但對那些不適合應用EGFR-TKI的患者應該如何治療呢？目前尚沒(méi)有循證醫學(xué)證據支持可選擇的方案，由于患者到此階段病情進(jìn)展及身體狀況已難以耐受細胞毒性藥物的聯(lián)合化療，因此，不推薦繼續聯(lián)合化療，但若二線(xiàn)僅應用細胞毒性藥物化療，三線(xiàn)可考慮試用新的鉑類(lèi)藥物，如奈達鉑等單藥聯(lián)合血管內皮抑素治療。

    目前，EGFR-TKI成為治療NSCLC的重要藥物，甚至遷移至一線(xiàn)應用，但隨著(zhù)EGFR-TKI使用時(shí)間的延長(cháng)，耐藥的問(wèn)題越來(lái)越引起重視。對有效的病例，一般在應用1年左右出現進(jìn)展。EGFR-TKI出現獲得性耐藥的機制仍未完全明確。有研究顯示，約50%的患者經(jīng)過(guò)EGFR-TKI治療有效后出現獲得性耐藥可能是由于腫瘤細胞出現了二次突變所致。這種耐藥的突變是位于EGFR基因20號外顯子的第790號位點(diǎn)的蛋氨酸被蘇氨酸取代（T790M突變），從而阻礙了EGFR與TKI的結合，或增加EGFR與其配體ATP的親和力。20%的EGFR-TKI耐藥是由于Met基因擴增所致。目前對EGFR-TKI獲得性耐藥患者并無(wú)標準治療方案。可依據不同臨床情況選擇治療方案。

    對于一線(xiàn)TKI治療失敗或出現獲得性耐藥后，如何選擇其二線(xiàn)治療目前尚無(wú)高級別的循證醫學(xué)證據供參考。專(zhuān)家認為，一線(xiàn)厄羅替尼治療進(jìn)展后可選擇含鉑的兩藥聯(lián)合方案。Wu等回顧性分析了195例吉非替尼一線(xiàn)治療失敗后的中晚期NSCLC患者其后續治療及預后，結果顯示：二線(xiàn)接受鉑類(lèi)為基礎或含紫杉醇方案的患者療效較好。

    因此，一線(xiàn)靶向治療失敗后如患者體能狀態(tài)評分為0～2分，則含鉑方案較其他治療患者獲益更大，推薦含鉑類(lèi)兩藥聯(lián)合貝伐單抗（bevacizumab）；對于二線(xiàn)EGFR-TKI失敗后的治療選擇，目前尚無(wú)級別較高的臨床研究證據，大多為經(jīng)驗性治療。

    回顧性分析提示，二線(xiàn)TKI失敗后體能狀態(tài)評分為0～2分的晚期NSCLC患者，依據其一線(xiàn)化療方案的療效和毒副反應，可考慮三線(xiàn)給予多西他賽、培美曲塞或含鉑雙藥化療，尤其對于EGFR-TKI治療時(shí)間＞6個(gè)月的患者更合適；與二線(xiàn)TKI治療失敗相比，三線(xiàn)TKI治療失敗的患者體能狀態(tài)評分進(jìn)一步下降，可供選擇的治療已是“山窮水盡”，NCCN指南推薦積極參與臨床試驗，應用多靶點(diǎn)TKI治療，如索拉非尼（BAY4329006，Sorafenib）、凡德他尼（vandetanib）和舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）等，或BSC。有Ⅱ期臨床研究顯示[12]，吉非替尼治療失敗后，再次給予吉非替尼，仍有部分患者可能從中獲益。

    另外，近年不少文獻報道吉非替尼治失敗后換用厄洛替尼仍然有效，Kaira等將相關(guān)研究進(jìn)行了匯總分析，結果顯示，吉非替尼治療失敗后，部分患者接受厄洛替尼治療仍可獲益。

    因此，在TKI治療失敗后，停用一定時(shí)間后繼續應用或由吉非替尼換用厄洛替尼也只是無(wú)奈的選擇。理論上講，原TKI聯(lián)合單抗可有明顯的協(xié)同效應，但有研究顯示，與西妥昔單抗聯(lián)合效果并不理想。對于因腦轉移而治療失敗的患者，考慮可能與腦脊液藥物濃度不足有關(guān)，因此，增加TKI用量可能對腦轉移病變控制有益，但應注意同時(shí)提高肺、肝藥物濃度，有誘導T790M突變的可能。

    綜上所述，盡管目前藥物治療取得了巨大的進(jìn)步，但不能手術(shù)的晚期肺癌的細胞毒性藥物的化療仍舉步維艱，難有突破。以EGFR-TKI為代表的靶向治療似乎帶來(lái)了一線(xiàn)希望，但耐藥問(wèn)題使其療效難以為繼。多靶點(diǎn)藥物克服了一些問(wèn)題，但目前多在試驗中，參加臨床試驗成為最終的推薦方案。對于不同情況下治療失敗后的方案選擇，部分可參考NCCN指南，但許多情況下，只能參考一些臨床研究報道或專(zhuān)家經(jīng)驗，做出無(wú)奈的選擇。時(shí)至今日，無(wú)論何種藥物治療，最終的結局多是失敗，因此，晚期肺癌的治療仍任重道遠。（晚期肺癌治療失敗的原因與對策 劉書(shū)盈）