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　　通過(guò)化療，放療，和手術(shù)治療III期非小細胞肺癌（NSCLC）已經(jīng)進(jìn)入平穩時(shí)期，改善預后的關(guān)鍵將取決于臨床研究中的靶向治療試驗，該類(lèi)型試驗有比較新穎的設計和較好耐受性的選擇，一位頂尖研究人員這樣介紹。

　　“盡管已經(jīng)有很多IV期非小細胞肺癌靶向藥物的進(jìn)展，這些藥物已進(jìn)入III期無(wú)活性證據的群體試驗，”Bilal Piperdi教授在第8屆紐約年度肺癌研討會(huì )（2013年11月09日，紐約）上說(shuō)。

　　“我們對這些患者做錯了什么？” Piperdi問(wèn)道。“在很多試驗中，我們沒(méi)有通過(guò)影像學(xué)或分子標記物事先選擇患者。這些藥物中的某些也會(huì )增加毒性，因此我們不得不查看臨床前數據，以確定這些藥物與化療和放療是否有協(xié)同作用，或者毒性太大以致能否添加。”

　　再者，這種非常多樣化的群體試驗會(huì )變得更有效，（1）他們質(zhì)量控制的特性確保了放射經(jīng)協(xié)議給予，因為這些方案的偏差會(huì )導致較差的預后；（2）當最有效的藥物，諸如靶向藥物，必要時(shí)要提前給予；（3）不增加放療的劑量，而是針對靶向腫瘤變的更精確；（4）化療/放療后已經(jīng)治愈的患者從維持治療藥物的試驗中忽略掉，Piperdi解釋。

　　在Piperdi的介紹中，他專(zhuān)注于IIIA或IIIB期，局部晚期，手術(shù)切除或不能切除的，中位生存期為11～22個(gè)月的，有5%～24%的5年存活率，同時(shí)需要聯(lián)合方式的治療方案的患者。Piperdi在該試驗中論述了目前關(guān)于III期NSCLC標準治療測序已經(jīng)形成的想法（化療和/或放療，通常是并行的，在某些情況下會(huì )分術(shù)前/術(shù)后），同時(shí)也總結了近期探討靶向藥物在這種疾病中應用的一些研究。

　　調整治療標準

　　多項試驗發(fā)現，在大多數患者中，沒(méi)有必要在化療/放療后實(shí)施手術(shù)，Piperdi說(shuō)。III期INT 0139試驗表明，同步化療/放療后實(shí)施手術(shù)比持續化療/放療在統計學(xué)上沒(méi)有明顯的有效性，早期患者也會(huì )同時(shí)有較好預后，Piperdi指出。N0任何T分期5年存活率是41%，而N1-3任何T分期的患者是24%。

　　另一個(gè)III期試驗，EORTC 08941，顯示不能手術(shù)切除的IIIA期N2 NSCLC患者，經(jīng)誘導化療序貫手術(shù)或者放療的治療也有類(lèi)似的結果，Piperdi指出。

　　同時(shí)，一項隨機，III期多國試驗，采用順鉑+紫杉醇序貫放療，或者手術(shù)然后放療的方案，該試驗發(fā)現在該方案中實(shí)施手術(shù)沒(méi)有顯著(zhù)地統計學(xué)優(yōu)勢，除了腺癌或者T1N2病變的患者。

　　化療后手術(shù)是在一小群IIIA N2 NSCLC患者中需要，Piperdi說(shuō)，對于這些患者，一項III期SAKK 16/00試驗發(fā)現化療后加入新輔助放療沒(méi)有帶來(lái)獲益。

　　不過(guò)，這很難確定哪些患者需要從手術(shù)中獲益，正在進(jìn)行的臨床試驗可能有助于解決這一問(wèn)題，Piperdi說(shuō)。舉例來(lái)說(shuō)，II期ECOG E3512研究，或者M(jìn)INT，對符合手術(shù)條件的患者，將會(huì )早期使用PET和CT掃描嘗試預測新輔助治療是否提前帶給這種疾病通過(guò)手術(shù)增加良好預后的機會(huì )，Piperdi解釋。

　　探索靶向藥物

　　目前，III期群體試驗已經(jīng)表明，在標準治療同時(shí)或者之后給予靶向藥物不太成功，Piperdi說(shuō)。例如，雖然單克隆抗體西妥昔單抗已經(jīng)證明了當與放療聯(lián)合時(shí)的某些承諾，但當與放療和化療一起聯(lián)合時(shí)，沒(méi)有給患者帶來(lái)獲益。

　　2010年，一項II期N0422試驗在老年人和III期NSCLC狀態(tài)表現不佳的患者中測試西妥昔單抗和放療，發(fā)現總存活率提高。接下來(lái)的一年，更有力的聯(lián)合治療有效性的證據會(huì )在II期RTOG 0324研究中報告。

　　但是，一項III期研究，RTOG 0617，西妥昔單抗沒(méi)有增加同步放療/放療的好處，Piperdi說(shuō)。該試驗將60 Gy的標準放療劑量與74 Gy劑量進(jìn)行了比較，表明較低劑量的放療會(huì )獲得較好的預后。

　　西妥昔單抗的結果略好于另一個(gè)研究聯(lián)合治療的試驗。II期試驗CALGB 30407，研究了一種新型的化療方案（培美曲塞+卡鉑），聯(lián)合70 Gy放療，聯(lián)合或者不聯(lián)合西妥昔單抗的治療，試驗人群是局部晚期，不可切除的NSCLC。然而18個(gè)月的總存活率稍微低于西妥昔單抗組，中位總生存期和18個(gè)月的無(wú)疾病生存期在西妥昔單抗組中略有改善，該項試驗的研究者鼓勵這種方案實(shí)施進(jìn)一步研究。

　　另一種藥物吉非替尼對晚期NSCLC患者早期有效，但是在最近一個(gè)試驗中表現不佳，Piperdi說(shuō)。一項III期SWOG 0023試驗，在化療/放療后給予吉非替尼作為維持治療序貫多西他賽，與安慰劑組相比對中位總生存期影響較小。Piperdi表示這些結果是由于缺乏選擇最有可能對藥物反應的試驗受者導致的。

　　注意避免毒副聯(lián)合的必要性，Piperdi補充道，這是通過(guò)一項貝伐珠單抗+標準厄洛替尼和同步化療/放療的I/II期研究強調的，該試驗結果于去年公布。不良反應事件包括很高比例的鱗狀形病變的患者肺部出血，氣管食管瘺，和其它毒副反應；這樣一來(lái)，應用貝伐珠單抗聯(lián)合化療/放療是“被排除在一種適當設計的臨床試驗之外”了，其中的一些是在進(jìn)行中，Piperdi說(shuō)。

　　不斷發(fā)展的試驗設計

　　最近的一些III期NSCLC試驗特點(diǎn)比較新穎，而且更有前景，Piperdi說(shuō)。提前使用潛在的靶向治療的想法在一項III期EURTAC試驗中取得較好的結果。預先選定EGFR基因突變的患者，前期給予厄洛替尼，其中65%有可觀(guān)緩解率，比前期接受化療的患者（16%可觀(guān)緩解率）有更好的預后。

　　在等候試驗結果時(shí)也會(huì )通過(guò)特征性分子靶向選擇患者，一項III期RTOG 1308/A 31101研究，這些EGFR突變腫瘤或者EML4-ALK融合陽(yáng)性腫瘤的患者前期會(huì )分別化療/放療聯(lián)合或者不聯(lián)合厄洛替尼或者crizotinib。在韓國一項類(lèi)似的試驗中，患者根據EGFR狀態(tài)分層分別給予厄洛替尼或化療同步放療，Piperdi說(shuō)。

　　一項II期EVENT試驗，EGFR陽(yáng)性的患者將接受新輔助厄洛替尼治療，然后通過(guò)PCT掃描重新分期，確定他們復合手術(shù)條件。該試驗的目的是找出前期最有效的治療是否能會(huì )導致縱隔淋巴結清除率在30%左右，Piperdi說(shuō)。同時(shí)PAINT（III期NSCLC患者PET調整為IMRT）研究，基于代謝腫瘤體積用PET掃描來(lái)確定IMRT的劑量。

　　最后，最近一項III期免疫試驗，START (EMR 63325-001)研究，也強調患者選擇重要性，Piperdi說(shuō)。在該項試驗中，同步化療/放療后接受免疫疫苗Stimuvax（L-BLP25）作為維持治療的患者，相比于安慰劑組，經(jīng)歷10個(gè)月的生存獲益。接受Stimuvax后序貫化療和放療的患者比服用安慰劑的受試者有更差的預后。這種現象將被進(jìn)一步研究，他表示道。

　　“希望這些試驗可以提出一些新的重要的治療方案，”Piperdi說(shuō)。“至少，在這些亞組中，前期給予靶向治療會(huì )有所幫助。”