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    基因組測序在了解癌癥的起源方面提供了有利信息。研究表明，每種腫瘤都擁有成千上萬(wàn)的沒(méi)有表現在患者生殖細胞系的基因（及表觀(guān)基因）變化。但是這些變化只有一小部分是“驅動(dòng)基因”,即該基因突變時(shí)可賦予腫瘤細胞以超越周?chē)毎纳L(cháng)優(yōu)勢。剩余的突變的基因叫做“過(guò)路基因”.人類(lèi)基因組中的20,000基因中只有約200個(gè)基因可作為一般癌癥的驅動(dòng)基因。更重要的是，這些基因似乎通過(guò)有限的調節細胞生長(cháng)和命運的通路來(lái)發(fā)揮作用。

    在成人實(shí)體腫瘤中，只有區區三個(gè)驅動(dòng)基因的變化似乎足以使細胞進(jìn)化為晚期癌癥。

    科學(xué)家已經(jīng)對癌前病灶和癌癥病灶的4個(gè)代表性癌癥類(lèi)型進(jìn)行了基因分析。這4種類(lèi)型的癌癥包含了各種上皮細胞癌癥亞型、器官和誘發(fā)因素。從這些數據中，我們可以獲得幾個(gè)重要的基本原理。

    腫瘤演化“三部曲”

    1.突破階段

    首先，腫瘤的演化經(jīng)過(guò)3個(gè)階段。在突破階段，細胞獲得驅動(dòng)基因突變并且開(kāi)始異常增殖。要許多細胞分裂，并且許多年之后，才能達到臨床可以觀(guān)察到的增殖。比如，皮膚上的痣和腸道的小腺瘤只有當通過(guò)外觀(guān)檢查和結腸鏡容易的分辨出他們時(shí)才能被發(fā)現。生長(cháng)在器官內部的相似大小的病灶是無(wú)法在臨床上檢查到的。

    2.擴張階段

    接下來(lái)的擴張階段是由第二個(gè)驅動(dòng)基因突變引起，這種突變能使細胞無(wú)論在多么低濃度的生長(cháng)因子、營(yíng)養物質(zhì)、氧氣以及是否有合適的細胞之間的相互接觸的情況下，均能在它的局部環(huán)境中旺盛生長(cháng)。目前已知的癌癥突變率顯示，細胞的第二個(gè)突變是不太可能發(fā)生在沒(méi)有細胞數量大量增加的情況下。因此，疾病進(jìn)展的可能性依賴(lài)于突變率和可以獲得另一個(gè)突變的細胞的數量。
 

    圖中展示了基因變異導致4種主要的癌癥類(lèi)型的例子。每一個(gè)基因符號都代表了一條信號通路。比如，APC代表了由APC調控的信號通路。腫瘤抑制基因的基因或表觀(guān)遺傳學(xué)失活可以導致該通路的一個(gè)“突變”,或者該通路的一個(gè)致癌基因激活也同樣能導致該通路的一個(gè)“突變”.人類(lèi)**瘤病毒致病株可以使TP53和RB通路失活而啟動(dòng)信號通路的破壞階段。

    3.浸潤階段

    細胞的第一個(gè)和第二個(gè)突變導致細胞異常增殖和紊亂的細胞群結構，這種狀態(tài)下的腫塊就是我們所說(shuō)的良性腫瘤。接下來(lái)的突變能使細胞獲得侵入正常組織和在其他環(huán)境中生長(cháng)的能力；這樣的細胞就是惡性癌細胞。啟動(dòng)突破階段的突變具有特異性——數量有限的生長(cháng)調控通路似乎可以讓特定的細胞形成腫瘤（neoplasia）。隨著(zhù)腫瘤進(jìn)展，細胞似乎逐漸失去這種特異性，所以，大量驅動(dòng)基因可以使細胞從擴張階段轉化為侵襲階段（如圖）。重要的是要把驅動(dòng)基因突變看作在信號通路的水平而不是在個(gè)體基因的水平。比如，結直腸癌由腺瘤息肉大腸桿菌（APC）通路的基因突變引發(fā)，而該通路的基因不僅包括APC,還包括CTNNB1、SOX9、TCF7L1、TCF7L2和AMER1.正如Shain等人的研究那樣，調控相同信號通路的BRAF和NRAS突變在黑色素瘤中以互斥的方式的存在，對細胞產(chǎn)生相似的影響。驅動(dòng)基因的突變發(fā)生順序也十分重要。比如，RAS信號通路突變是胰腺導管腺癌和黑色素瘤發(fā)生的啟始事件，而在結直腸癌中則發(fā)生在疾病較晚階段。如果KRAS基因突變發(fā)生在正常結腸上皮細胞，可能會(huì )形成“息肉”,但是不太可能會(huì )發(fā)展為癌癥。事實(shí)上，大部分增生**肉攜帶KARS突變，而不攜帶APC突變，這樣的增生**肉往往是相對無(wú)害的。

    此外，不同癌癥有不同的生長(cháng)調控通路。某些改變的信號通路可能在不同癌癥類(lèi)型中存在；比如，調控TP53、RAS和PIK3CA的基因突變可以驅動(dòng)許多類(lèi)型癌癥的發(fā)生（如圖）。相反地，APC、BRCA和HH（hedgehog）通路的基因的突變只在較少的癌癥類(lèi)型中存在。

    關(guān)于轉移

    雖然科學(xué)家進(jìn)行了大量的努力，但是沒(méi)有發(fā)現哪種基因變異是惡性原位腫瘤發(fā)展為轉移灶的必需突變。可以浸潤正常組織的腫瘤細胞（也就是惡性腫瘤細胞）很可能已經(jīng)具備了轉移的能力。但是在浸潤階段開(kāi)始之后，似乎不會(huì )立即發(fā)生轉移，因為癌細胞轉移是個(gè)十分低效的過(guò)程。越多的浸潤期細胞存在，那么這些癌細胞中的一個(gè)成功地轉移到另一個(gè)器官并且生長(cháng)為臨床上病灶的概率就越大。