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    來(lái)自復旦大學(xué)、上海交通大學(xué)的研究人員證實(shí)，**N3激活突變促進(jìn)了膽管細胞癌癌細胞增殖和遷移，且與患者的腫瘤復發(fā)相關(guān)聯(lián)。這一研究發(fā)現發(fā)表在近期的發(fā)表在國際胃腸病學(xué)雜志（Gastroenterology，IF 11.675）上。

    來(lái)自復旦大學(xué)的樊嘉（Jia Fan）教授、何祥火（Xiang–Huo He）和周儉（Jian Zhou）教授是這篇論文的共同通訊作者。樊嘉教授擅長(cháng)肝臟腫瘤外科診療及肝臟移植。何祥火教授的主要研究領(lǐng)域為消化系惡性腫瘤發(fā)生于轉移分子機理研究。周儉教授主要研究方向為肝癌肝切除或肝移植術(shù)后復發(fā)轉移的防止。

    肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于左右肝管匯合部（二級分支）以上的膽管上皮細胞起源的惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率趨向增高。由于臨床表現缺乏特異性，早期確診困難，誤診率高，發(fā)現時(shí)多數已進(jìn)入晚期，很難通過(guò)手術(shù)方法切除。且這類(lèi)癌癥對于目前臨床應用藥物敏感性欠佳，預后較差。深入了解肝內膽管細胞癌發(fā)生及轉移機制對于開(kāi)發(fā)更有效的治療策略，改善疾病結局具有重要的意義。

    外顯子組測序 （Exome sequencing）是近年發(fā)展起來(lái)的一種利用序列捕獲技術(shù)將全基因組外顯子區域DNA捕捉并富集后進(jìn)行高通量測序的基因組分析方法。由于外顯子組測序只需針對外顯子區域的DNA即可（目前由DNA變異引起的疾病估計有85%以上來(lái)自于外顯子組區域的變異），因此遠比進(jìn)行全基因組序列測序更簡(jiǎn)便、經(jīng)濟、高效，其目標區域覆蓋度也更高，便于變異檢測。

    目前，外顯子組測序已經(jīng)在米勒綜合癥、歌舞伎綜合癥、重型顱腦畸形等孟德?tīng)柤膊〉难芯恐械玫匠晒谩＿€有其它一些癌癥和復雜性疾病也應用外顯子組測序觀(guān)察到高度相關(guān)的突變。

    在這篇文章中，研究人員利用這一測序技術(shù)對7對ICC腫瘤和周?chē)悄[瘤組織篩查了體細胞變異。基于外顯子組測序，他們鑒別出了ICC樣本中最頻繁改變的一些信號通路，證實(shí)其調控了蛋白質(zhì)磷酸化，并確定了最頻繁突變的基因是蛋白酪氨酸磷酸酶（**s）編碼基因。他們在其中4個(gè)ICC外顯子組中鑒別出9個(gè)編碼**s的基因發(fā)生了突變。隨后，他們又在124對ICC和非腫瘤樣本中篩查了這些突變。研究顯示51.6%的ICCs至少有1個(gè)**基因發(fā)生了體細胞突變；41.1%的有**N3突變。他們發(fā)現在細胞系中轉基因表達**N3基因可促進(jìn)細胞增殖、克隆形成和遷移。

    研究人員證實(shí)，在ICC樣本中頻繁檢測到的**N3L232R和**N3L384H是一些功能獲得性突變；它們在細胞系中表達進(jìn)一步促進(jìn)了細胞增殖、克隆形成和遷移。ICC相關(guān)的一些**N3變異體改變了磷酸酶活性。具有**N3激活突變或高水平**N3蛋白的腫瘤患者相比于沒(méi)有這些特征的患者具有更高的疾病復發(fā)率。

    通過(guò)對來(lái)自患者的ICC樣本進(jìn)行全外顯子組測序，研究人員證實(shí)測試的40%腫瘤樣本包含**N3體細胞突變。并證實(shí)了**N3激活突變及高水平表達與腫瘤復發(fā)相關(guān)。從而為膽管細胞癌指出了一個(gè)潛在的預后標記物及治療靶點(diǎn)。