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    在臨床工作中，我們經(jīng)常會(huì )碰見(jiàn)正在使用激素及其他免疫抑制劑的患者。這些患者的免疫功能下降，容易促使各種條件致病菌“趁虛而入”，引發(fā)各種各樣的感染。這次的MGH病例報道就為我們描述了這樣的病例：一位尋常型天皰瘡的患者在使用激素及硫唑嘌呤的過(guò)程中，CT檢查發(fā)現了肺部結節和胸膜陰影，是腫瘤？是炎癥？還是致病菌感染？請看下文：

    【病歷】

    患者：74歲男性

    地點(diǎn)：外科門(mén)診

    主訴：出現皮損7月，發(fā)現肺部結節2月

    現病史：7月前嘴唇出現糜爛，后擴散至面部、軀干、頭皮、嘴唇、口腔黏膜，表現為多種大皰及帶痂的糜爛，皮損有瘙癢及觸痛，伴吞咽困難、厭食、體重下降1.4kg。5月前就診于皮膚科，查左上背部尼失征（+），血清橋粒芯糖蛋白1的IgG抗體180.7U（正常值＜14），橋粒芯糖蛋白3的IgG抗體154.6U（正常值＜9），皮膚病理發(fā)現表皮內大皰，診斷為“尋常型天皰瘡”。給予強的松60mg/d，癥狀緩解，減為40mg/d，后又增加至60mg/d，同時(shí)加用硫唑嘌呤50mg/d。4月前患者訴聲音嘶啞，咳黃痰，查體皮損消退明顯，但口腔內皮損仍然存在。纖維喉鏡發(fā)現天皰瘡侵及聲帶。給予磺胺類(lèi)藥物預防感染，同時(shí)將硫唑嘌呤加至100mg/d，癥狀緩解。2月前患者訴后背疼痛及尿痛，否認尿頻、血尿、便血。查體發(fā)現后背新鮮帶痂的糜爛。查白細胞11.9*10^9/L，中性粒細胞88%，尿常規示糖大于55.5mmol/L，紅細胞3-4/HP，細菌10-15/HP，上皮細胞3-10/HP。尿液培養陰性。腎超聲示非梗阻性雙側腎結石。腹部及盆腔CT示尿路結石，前列腺肥大，無(wú)梗阻征象，同時(shí)偶然發(fā)現右下肺實(shí)變和結節影。5周前硫唑嘌呤加到目標劑量150mg/d，患者訴舌頭疼痛，檢查發(fā)現舌頭兩側有白色斑片，懷疑鵝口瘡，予氟康唑100mg/w口服。胸部CT示右肺下葉為主的實(shí)質(zhì)和胸膜密度增加，左右下肺結節擴大。FDG-PET顯示FDG在雙下肺及右肺胸膜攝取率高。17天前，白細胞5.2*10^9/L，中性粒細胞90%，硫唑嘌呤減至50mg/d。為了評價(jià)肺部結節，患者轉至外科門(mén)診。患者自發(fā)病以來(lái)，體重下降11.3kg，癥狀緩解后增加了4.3kg，訴持續乏力與排尿困難。
 

    既往史：糖尿病、高血壓、高脂血癥病史，服用依那普利、硝苯地平、雷諾他定、斯伐他汀、氫氯噻嗪、二甲雙胍、乙酰水楊酸。6月前發(fā)作胸痛，檢查示心臟灌注正常，超聲心動(dòng)示輕中度左室肥厚。前列腺增生，未治療。對馬來(lái)酸羅格列酮過(guò)敏，表現為皮疹。否認輸血史。

    個(gè)人史：生于巴西，10余年前移至美國，后住在新英格蘭，只去過(guò)佛羅里達州旅游1次。戒煙40年，否認飲酒及濫用藥物。

    婚育史：適齡結婚，有8個(gè)子女

    家族史：父親69歲死于胃癌，母親難產(chǎn)而死，1個(gè)子女由于“免疫問(wèn)題”而死亡。否認皮膚病史。

    目前患者口服藥物包括強的松、硫唑嘌呤、二甲雙胍、格列吡嗪、對乙酰胺基酸、碳酸鈣、維生素D、磺胺、曲馬多。局部用藥包括莫匹羅星軟膏、龍膽紫、外用激素等。

    體檢：生命體征平穩。胸部、腹部、腹股溝、頭皮有治愈的粉色疤痕，后背有活動(dòng)性潰瘍，軟硬腭上有數個(gè)寬大的糜爛。其余檢查正常。

    肺功能檢查：FVC2.42L（預測值的76%）；FEV1.0為1.83L（預測值的73%），一氧化碳彌散容積為預測值的80%。

    化驗檢查：白細胞9.8*10^9/L，血鈉134mmol/L，血鉀5.4mmol/L，氯95mmol/L。余血常規、凝血、肝腎功能均正常。

    【鑒別診斷】

    腫瘤：

    Kaposi肉瘤：HIV陰性，可排除。

    淋巴瘤：沒(méi)有淋巴結腫大，其余器官正常，可排除。

    轉移癌：表現為肺部結節，大小和部位多樣，但常常邊界清晰。該患者結節邊緣模糊，如果是惡性結節會(huì )有出血傾向，與實(shí)際表現不符。

    炎性疾病：患者正在服用激素及硫唑嘌呤，但并無(wú)其余臨床表現，考慮炎性疾病可能性不大。以下是可以鑒別的疾病：

    淀粉樣變：沒(méi)有相關(guān)體征。

    類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎：沒(méi)有相關(guān)體征。

    結節病：影像學(xué)表現不支持，而且無(wú)皮膚、關(guān)節、眼部損害。

    肉芽腫性血管炎：患者無(wú)上呼吸道受累、肺門(mén)淋巴結腫大、成洞現象等典型表現。

    其他情況：

    淋巴瘤樣肉芽腫：無(wú)發(fā)熱、神經(jīng)系統異常、胸痛、皮下結節、空洞、支氣管血管旁浸潤。

    塵肺病：無(wú)暴露病史。

    感染：影像學(xué)及臨床表現提示真菌感染可能性大。

    曲霉病等絲狀真菌病：肺部病變周?chē)Ｒ虺鲅涂斩炊尸F毛玻璃暈，與實(shí)際不符。

    球孢子菌病：巴西有報道，但患者既往無(wú)感染史，最近沒(méi)有去過(guò)流行區。

    組織胞漿菌病：在巴西有流行，但患者無(wú)淋巴結腫大，空洞樣肺炎，心包炎、食道狹窄、結節性紅斑。

    肺吸蟲(chóng)病：無(wú)非洲旅游史，考慮可能性不大。

    化膿性栓子：血培養陰性，超聲心動(dòng)顯示無(wú)贅生物，并且化膿性栓子導致的肺部損害常以空洞為主，與實(shí)際不符。
 

                                                        墨汁染色后的新生隱球菌

    隱球菌病：在美國，隱球菌病最常見(jiàn)于HIV感染人群中，其余易感人群包括原發(fā)性CD4淋巴細胞減少、移植、結締組織病、惡性腫瘤、使用糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、結節病等。其中，使用糖皮質(zhì)激素與30%的非HIV性隱球菌感染相關(guān)。尋常型天胞瘡患者中也有報道并發(fā)隱球菌感染，但這兩種病可能并無(wú)關(guān)聯(lián)。

    隱球菌通常以吸入孢子的方式感染，它的存活依賴(lài)于莢膜以及產(chǎn)生黑色素等。常見(jiàn)感染部位包括肺、中樞神經(jīng)系統、皮膚。出現隱球菌感染癥狀的患者通常是在過(guò)去有過(guò)隱球菌暴露史，引起了無(wú)癥狀性的原發(fā)感染，隱球菌潛伏在體內，直到宿主的免疫系統受抑制，它才死灰復燃。當然，也有可能是癥狀性的原發(fā)感染。

    隱球菌感染中以新生隱球菌感染為主，在免疫抑制患者中更常見(jiàn)。

    隱球菌感染的診斷需要依靠肺部活檢。血清抗原檢測并不準確，因為在HIV陰性的隱球菌感染患者中，檢測的陽(yáng)性率只有56%。同時(shí)還需要做腰穿評估有無(wú)隱球菌性腦膜炎。

    【診治經(jīng)過(guò)】

    檢查：患者進(jìn)行了氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗、右側電視輔助下胸腔鏡，取了胸膜、橫膈膜、右肺下葉的活檢。病理示：肺部大量以多核巨細胞及纖維化形成的肉芽腫性炎癥，巨細胞及間質(zhì)中可見(jiàn)大量酵母形式的微生物，同時(shí)可偶見(jiàn)窄基底的芽孢。Mucicarmin染色顯示了真菌的莢膜，Fontana-Masson染色顯示了細胞壁內的黑色素前體，這些都是隱球菌的特點(diǎn)。胸膜活檢與肺活檢結果一致。肺活檢組織培養出了新生隱球菌。病理診斷：隱球菌所致的肉芽腫性肺炎和胸膜炎。

    治療期間，患者在喝茶時(shí)出現過(guò)一次頭痛，懷疑隱球菌性腦膜炎，于是行腰穿檢查。腦脊液壓力不高，蛋白質(zhì)56mg/dL，糖5.3mmol/dL，白細胞13個(gè)，以淋巴細胞為主。CSF隱球菌抗原檢測為1:1024，血清中為1:4096。India墨汁染色找到了真菌莢膜。CSF真菌培養出了隱球菌。

    治療：靜脈膠質(zhì)體兩性霉素、口服氟胞嘧啶3周，臨床表現改善。同時(shí)，治療天皰瘡的強的松逐漸減量，開(kāi)始靜注免疫球蛋白。CSF檢查顯示白細胞數減少，未培養出真菌。于是，抗真菌藥改為口服氟康唑。靜注免疫球蛋白之后，患者皮膚損害有復發(fā)，不得不增加強的松用量。為了盡量減少激素用量同時(shí)控制隱球菌感染，患者不得不進(jìn)行血漿置換，再靜注利妥昔單抗4周，使強的松得以降至隔天15mg，最終隔天10mg，皮損完全消除。患者抗真菌治療12個(gè)月后，患者狀態(tài)良好，胸部影像學(xué)顯示肺部結節明顯改善，由于患者依然使用免疫抑制藥物治療天皰瘡，因此繼續氟康唑治療。

    【最終診斷】

    肺及中樞神經(jīng)系統隱球菌感染。