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    日前，來(lái)自北京大學(xué)的研究人員在新研究中對雙鏈DNA分子中單個(gè)錯配堿基對自發(fā)翻轉（spontaneous flipping）的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了探測。，研究結果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

    北京大學(xué)的趙新生（Xin Sheng Zhao）教授和高毅勤（Yi Qin Gao）教授是這篇論文的共同通訊作者。前者的主要研究興趣生物單分子探測和生物分子識別。后者的研究領(lǐng)域為理論/計算機化學(xué)、生物物理化學(xué)。

    DNA/RNA分子代謝過(guò)程中，堿基的損傷、烷基化以及非沃森-克里克配對（non-Watson-Crick）的情況時(shí)有發(fā)生，針對這些情況，生物體自身也進(jìn)化出了相應的堿基修復機制。

    1994年Kumar等人首次報道了5-胞嘧啶甲基轉移酶（m5C-MTases）與雙鏈DNA(dsDNA)分子復合物的晶體結構，從晶體結構中人們發(fā)現，目標堿基胞嘧啶（C）已從DNA雙螺旋結構中翻出，進(jìn)入雙螺旋結構外的m5C-MTases的活性口袋結構。人們因此發(fā)現，堿基的修飾過(guò)程有極大的可能是發(fā)生在dsDNA分子雙螺旋結構之外的。而在此之前，則必須經(jīng)歷堿基由雙螺旋結構內部向外翻轉的過(guò)程。

    在隨后的近二十年時(shí)間里，隨著(zhù)人們對DNA/RNA修復過(guò)程不斷地深入研究，越來(lái)越多的堿基修復蛋白被發(fā)現遵循著(zhù)類(lèi)似的將目標堿基翻轉出DNA分子雙螺旋結構之外的機制（延伸閱讀：程曉東教授Nature解答表觀(guān)遺傳謎題 ）。然而，直到現在人們對于堿基翻轉的認識以及對其動(dòng)力學(xué)機制的研究仍停留在猜測的水平。

    基于一些間接的實(shí)驗和理論論據，科學(xué)家們探討演化出了三種截然不同的觀(guān)點(diǎn)。其中一種觀(guān)點(diǎn)認為錯配或損傷的堿基，因其無(wú)法形成正常穩定的Watson-Crick相互作用而存在有一定幾率自發(fā)翻轉出DNA分子雙螺旋結構，而在堿基自發(fā)翻轉出去之后，作為一種信號被修復蛋白識別并且捕獲。

    過(guò)去，研究人員是通過(guò)亞氨基質(zhì)子交換分析來(lái)獲得堿基自發(fā)翻轉的速率，但有人認為這種方法極有可能測得的是堿基搖擺（base wobbling）而非翻轉的速率。

    在這篇新文章中，研究人員利用一些實(shí)驗技術(shù)和理論技術(shù)，確定了堿基自發(fā)翻轉的自由能和速率，提供了關(guān)于其分子機制的一些新認識。通過(guò)采用散延遲熒光相關(guān)光譜（diffusion decelerated fluorescence correlation spectroscopy, ddFCS）技術(shù)結合分子動(dòng)力學(xué)模擬，他們證實(shí)在雙鏈DNA中單個(gè)錯配的堿基對(T–G, T–T, or T–C)中的一個(gè)堿基可以自發(fā)地翻轉出DNA分子雙螺旋結構。其在螺旋外時(shí)間為10ms級別，而在螺旋內的時(shí)間范圍為0.3-20s，這取決于堿基對的穩定性。

    這些研究結果提供了關(guān)于DNA堿基翻轉動(dòng)力學(xué)的詳細認識，為充分了解修復蛋白尋找和定位目標錯配堿基機制奠定了基礎。