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    腎臟雖是全身血流量最多的器官（約為400 ml／min），但腎內血流分布及血流速度差異很大。腎外層皮質(zhì)和內層髓質(zhì)的腎血流量?jì)H占腎總血流量的15%。腎臟的氧流量也是全身最高的器官。但腎臟從血液中僅攝取10%的氧，其動(dòng)脈一靜脈之間的氧含量差僅為一般組織的1/4～1/3。腎臟需要腎小管主動(dòng)重吸收功能完成其清除代謝產(chǎn)物的功能，腎小管生理功能的維持需要大量氧供。通常腎小管99 %以上的鈉的重吸收需要消耗細胞線(xiàn)粒體產(chǎn)生的ATP，腎臟的血供與氧供之間存在著(zhù)明顯的供求失衡。研究表明，腎間質(zhì)纖維化之前，腎臟存在腎內/腎間質(zhì)缺氧，缺氧可導致腎小管上皮細胞代謝異常、生化紊亂、結構和功能受損，誘發(fā)炎性反應，產(chǎn)生氧自由基等，從而引起、加重或放大慢性缺氧性損傷所造成的腎臟病理變化。因此，缺血缺氧在慢性腎臟病（CKD）腎纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著(zhù)十分重要的作用。

    腎纖維化是幾乎所有腎臟疾病進(jìn)展到終末期。腎衰竭的共同通路，其特征包括腎小球纖維化、腎間質(zhì)纖維化、腎血管纖維化。慢性腎衰竭（CRF）殘余腎單位氧耗增加可加重腎內缺氧，腎小管間質(zhì)缺氧引起腎小管損傷、間質(zhì)炎癥、增加細胞外基質(zhì)（ECM）的合成和降低基質(zhì)金屬蛋白降解酶的表達，引起ECM蛋白積聚，腎組織缺氧可以誘導腎小管上皮細胞轉分化為肌成纖維細胞樣細胞，活化的成纖維細胞在缺氧條件下，分泌I型膠原明顯增加，腎小管血管內皮因子的產(chǎn)生[如轉化生長(cháng)因子（TGF）、血小板生長(cháng)因子（PDGF）、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）]。腎小管細胞損傷，促使腎小管間質(zhì)纖維化的形成。腎小管間質(zhì)缺血缺氧情況持續加重，腎功能持續惡化，最終進(jìn)入終末期腎臟疾病。本文擬對缺血缺氧導致腎纖維化進(jìn)程的影響及其作用機制進(jìn)行綜述。

    1、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）信號轉導途徑調節腎內氧耗 AngⅡ已經(jīng)被證實(shí)有如下作用：①AngⅡ可以刺激鈉的重吸收，增加鈉重吸收則需要增加耗氧；②高表達的AngⅡ可以激活NADPH氧化酶，NADPH氧化酶被活化需要耗氧，同時(shí)產(chǎn)生過(guò)氧化陰離子；③高表達AngⅡ通過(guò)激活磷脂酶A導致從細胞膜磷脂池釋放花生四烯酸，游離的花生四烯酸通過(guò)3種氧化酶系統（如環(huán)氧化酶、脂氧化酶、如細胞色素P-450）參與了耗氧的代謝途徑，并產(chǎn)生各種生物活性分子；④高表達AngⅡ可抑制一氧化氮合酶（NOS）活性。

    綜上所述，高表達AngⅡ誘導的NADPH氧化酶或花生四烯酸代謝途徑的激活，會(huì )增加非傳輸所需要的耗氧，進(jìn)而導致腎組織的耗氧。

    2、一氧化氮（N0） 信號轉導途徑調節腎內氧耗NO也稱(chēng)內皮源性舒張因子，NO具有擴張血管的作用，在生理狀態(tài)下，腎臟NO活化后生成NO，擴張腎內血管，降低出入小動(dòng)脈阻力，增加腎血流量，具有抑制血小板聚集附的作用，NO具有抑制細胞色素氧化酶以競爭氧耗、減少細胞呼吸而起著(zhù)制動(dòng)的作用。因此，生理狀態(tài)下NO可以調節腎血流動(dòng)力學(xué)及腎小管重吸收功能，抑制系膜細胞和基質(zhì)的增生，維持腎臟的結構和功能。在CRF病理情況下，氧化應激（oxidant stress）被公認為CRF代謝的必然結果，它可激活并提高NADH／NADPH氧化酶活性，可降低NO生物活性并產(chǎn)生過(guò)氧化亞硝酸鹽，NO生物活性降低和表達下調，會(huì )使線(xiàn)粒體呼吸所需要的氧耗增加，引起腎內缺氧，對腎臟血流和氧供產(chǎn)生明顯影響，隨時(shí)間的延長(cháng)導致腎臟的損傷加重。

    3、低氧誘導因子1（HIF-1）介導腎間質(zhì)纖維化的作用 HIF-1是細胞在缺氧條件下產(chǎn)生的具有轉錄活性的核蛋白，能與靶基因結合，通過(guò)轉錄和轉錄后調控使機體對缺氧缺血產(chǎn)生適應性反應。HIF-1激活某些促纖維化因子[如TGF和結締組織生長(cháng)因子（CTGF）等]均能直接刺激腎小球系膜細胞增生、分泌ECM等，導致間質(zhì)基質(zhì)纖維沉積。研究表明，缺氧增加HIF-1a活性通過(guò)直接調節纖維化生成因子和增效轉化生成因子，促成腎小管間質(zhì)纖維化。

    4、TNF-d、自細胞介素6（IL-6）、VEGF等細胞因子在腎纖維化中的作用 許多促炎性細胞因子，尤其是TNF-d、IL-6、IL-8等，在促進(jìn)腎小球系膜細胞增生增殖和ECM積聚及其在腎小球損害或硬化進(jìn)展中起重要作用。IL-6在CRF的發(fā)病過(guò)程中，腎臟局部以自分泌、旁分泌的方式刺激腎小球系膜細胞、腎小管間質(zhì)細胞增殖和ECM沉積，促進(jìn)CRF病變的發(fā)展。VEGF是促進(jìn)新生血管形成的重要細胞因子，能促進(jìn)血管內皮細胞增殖及血管形成。在腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程中，VEGF充當第二信使促進(jìn)血管生成，維持毛細血管數量相對穩定。

    綜上所述，缺血缺氧是造成CKD腎間質(zhì)纖維化的重要環(huán)節，腎間質(zhì)纖維化進(jìn)一步加重CKD進(jìn)程，最終造成終末期腎臟疾病。從缺血缺氧引發(fā)的腎間質(zhì)纖維化的一系列因子作用環(huán)節中尋找有效的中西醫方法進(jìn)行治療，延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程是目前多方研究關(guān)注的重點(diǎn)。隨著(zhù)分子生物學(xué)的不斷發(fā)展和中醫藥研究的不斷深入，在臨床上對于缺血缺氧造成的腎間質(zhì)纖維化及其隨之而來(lái)的腎損傷能夠得到堅實(shí)的科學(xué)依據與更好的治療方法。

    文章來(lái)源：臨床腎臟病雜志2012年4月第12卷第4期J Clin Nephrol，April 2012，v01.12，No.4