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    到目前為止，多發(fā)性骨髓瘤（MM）仍是一種不能治愈的疾病，隨著(zhù)復發(fā)次數的增隨著(zhù)復發(fā)次數的增多，終將走向復發(fā)難治，因此需要開(kāi)發(fā)新藥以及新的藥物類(lèi)型以克服耐藥。本屆美國血液病學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )公布的一些新藥臨床研究為復發(fā)/難治MM（RRMM）患者帶來(lái)了新的希望。總之，隨著(zhù)對MM發(fā)病機制研究的深入，越來(lái)越多的新藥正逐漸由基礎研究進(jìn)入臨床研究，新的方案組合也層出不窮，未來(lái)MM的治療選擇勢必會(huì )更廣，更多的MM患者有可能獲得更多的挽救治療機會(huì )，最終獲得療效改善、生存期延長(cháng)。

    【原有藥物類(lèi)型的新制劑】

    新一代的蛋白酶體抑制劑（PI） 主要有卡非佐米（CFZ）、MLN9708、oprozo mib（OPZ）。OPZ是一種口服的PI,選擇性并不可逆地與其靶點(diǎn)結合。在一項OPZ治療RRMM的Ⅰb/Ⅱ期研究中，客觀(guān)有效率（ORR）為33.3%——36.8%,臨床獲益率[CBR,≥微小緩解（MR）]為42.1%——46.7%,其中硼替佐米（BTZ）耐藥患者的ORR為14.3%——25%,CFZ難治患者及CFZ敏感患者的ORR分別為27.3%[3例部分緩解（PR）]、33.3%[2例非常好的部分緩解（VGPR）、2例PR];BTZ難治患者（12例）的ORR為25%.最常見(jiàn)3級不良反應（AE）包括腹瀉、惡心、嘔吐；4級AE很少。OPZ單藥試驗顯示出非常好的抗骨髓瘤活性。

    新一代免疫調節劑 新一代免疫調節劑主要是帕馬度胺（POM），日本進(jìn)行的Ⅰ期劑量遞增研究（MM-004）顯示，RRMM患者對POM的耐受劑量（TD）為4mg;RRMM患者對POM+低劑量**（DXM）可耐受，治療反應率25%.

    新型烷化劑 新藥治療明顯改善了MM的結果，但烷化劑仍起重要作用。Melflufen是一種優(yōu)化的馬法蘭類(lèi)似物，高度親脂性，能夠快速轉運入細胞，在肽酶的快速剪切下釋放親水性的馬法蘭。體外研究中，應用同等劑量的馬法蘭和melflufen處理腫瘤細胞，melflufen組細胞內馬法蘭的濃度比馬法蘭組高10——20倍。細胞培養中，melfulfen的細胞毒作用比馬法蘭高50——100倍。一項Ⅰ/Ⅱa期Melflufen聯(lián)合DXM治療RRMM的研究顯示，16例可評價(jià)療效，PR率25%;其中55mg組3例可評價(jià)療效，1例VGPR,1例PR,1例疾病穩定（SD）維持3周。

    TH-302是一種2-硝基咪唑化DNA烷化劑溴代異磷酰胺氮芥的前體。TH-302+口服DXM±BTZ的CBR達29%.

    【新的藥物類(lèi)型】

    抗CD 38單抗 選擇性的以膜蛋白CD38為靶點(diǎn)的SAR650984是一種人源化單抗。SAR650984+來(lái)那度胺及小劑量DXM（Rd）治療RRMM的Ⅰb期研究發(fā)現，KIR和HLA基因表型影響聯(lián)合治療療效，KIR3DL1、HLA-B Bw4-801le基因表型預示高親和性的NK細胞受體配體相互作用，與增加患者ORR及無(wú)進(jìn)展生存（PFS）相關(guān)。

    抗CS1單抗 Elotuzum ab（Elo）是一種靶向信號淋巴細胞激活分子F7的人源化單抗。一項開(kāi)放標簽、多中心的Ⅰb期研究顯示，Elo+Rd治療RRMM療效較佳且耐受性良好，不同腎功組均觀(guān)察到治療反應。ORR在腎功能正常、嚴重腎功能損害和終末期腎病組中分別為75%、67%和56%,≥VGPR分別為38%、56%和11%.

    抗CXCL12劑 CXCL12通過(guò)與趨化因子受體CX CR4、CXCR7相互作用，促進(jìn)正常與惡性血細胞向骨髓歸巢。Olaptesed結合并中和趨化因子CXCL12,一項Ⅱa期研究顯示，其聯(lián)合BTZ治療RRMM的ORR為73%,PFS6.5個(gè)月；是否具有高危細胞遺傳學(xué)異常及既往是否曾用過(guò)BTZ治療均不影響ORR及PFS.

    布魯頓（Bruton）酪氨酸激酶（BTK）抑制劑 BTK為細胞發(fā)育及功能成熟所必需。臨床前模型顯示，應用依魯替尼抑制BTK后直接抑制破骨細胞的骨吸收及破骨細胞來(lái)源細胞因子的釋放。一項Ⅱ期研究顯示，依魯替尼單藥或聯(lián)合DXM對RRMM患者均有抗腫瘤活性，且方案耐受性良好。

    組蛋白去乙酰化酶抑制劑 在難治性MM中，帕比司他已被證明與BTZ的聯(lián)合方案有效且能夠克服耐藥。與單用BTZ/DXM相比，應用BTZ/DXM/帕比司他聯(lián)合治療的患者PFS明顯改善。