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　　最近2～3年研究發(fā)現，腫瘤患者外周中的游離核酸蘊含豐富的腫瘤信息，這為腫瘤的個(gè)體化藥物治療向無(wú)創(chuàng )化、實(shí)時(shí)化邁進(jìn)提供了新的檢測來(lái)源。

　　全球每年新發(fā)胃癌98.96萬(wàn)例，占所有腫瘤患者的8%；每年約有73.8萬(wàn)人死于胃癌，占所有腫瘤死亡人數的10%。相對于其他惡性實(shí)體腫瘤，胃癌預后較差，5年生存率僅20%左右。除手術(shù)完全切除外，目前胃癌尚無(wú)有效的“金標準”治療方案。我國多數胃癌患者在診斷時(shí)已屬進(jìn)展期，預后極差，5年生存率僅7%。

　　胃癌的個(gè)體化化療

　　胃癌的化療從上世紀80年代獲得應用以來(lái)，化療方案經(jīng)歷了諸多演變。大樣本隨機對照研究表明，迄今最常采用的藥物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)、鉑類(lèi)和紫杉類(lèi)，但任一組合的方案有效率不超過(guò)50%，平均總生存時(shí)間約9～11個(gè)月。

　　我們在早期回顧性臨床研究中發(fā)現，胃癌組織中DNA修復途徑的關(guān)鍵基因ERCC1的mRNA水平高低與鉑類(lèi)化療生存時(shí)間存在顯著(zhù)相關(guān)性，ERCC1低表達患者的平均生存時(shí)間為15.8個(gè)月，而ERCC1高表達患者的平均生存時(shí)間僅為6.2個(gè)月。

　　近幾年的基礎研究表明，相對于ERCC1及其他僅參與核苷酸剪切修復途徑的DNA修復基因，BRCA1因其同時(shí)參與多條修復途徑發(fā)揮著(zhù)更為核心的作用。而迄今為止，對于BRCA1功能調控途徑的研究仍較缺乏，目前認為參與BRCA1功能調控主要有泛素化（ubiquitination）及類(lèi)泛素化（SUMOylation）兩大系統。2007年，《科學(xué)》（Science）雜志上同時(shí)發(fā)表了3篇關(guān)于受體相關(guān)蛋白80（RAP80）參與DNA修復途徑并影響B(tài)RCA1功能的報道。

　　2009年，《自然》（Nature）雜志上又同時(shí)發(fā)表了3篇關(guān)于SUMO修飾在DNA修復中起重要調節作用的文章，這些報道首次揭示了泛素化外的BRCA1調控單元。這些結果一經(jīng)報道即引起了腫瘤學(xué)界的廣泛關(guān)注。2010年，《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEngl J Med）就SUMO調控BRCA1DNA修復功能的研究作了專(zhuān)題評述，并指出該途徑有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

　　基于以上研究熱點(diǎn)，我們對近5年在我院治療的1760名胃癌患者進(jìn)行篩選及長(cháng)期隨訪(fǎng)，并對有完整隨訪(fǎng)資料及足夠組織標本的200余例患者進(jìn)行BRCA1及其功能調節分子的表達進(jìn)行檢測，結果發(fā)現，胃癌腫瘤組織中BRCA1mRNA表達水平，可以預測胃癌患者是否可從含多西他賽的化療方案中獲益。BRCA1高表達的患者接受多西他賽化療生存時(shí)間為24.9個(gè)月，而B(niǎo)RCA1低表達者僅9.5個(gè)月。此外，SUMO調控途徑的關(guān)鍵基因PIAS1及PIAS4對BRCA1的功能有明顯的調控作用。

　　在此基礎上，南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院腫瘤中心開(kāi)展了“BRCA1mRNA表達水平指導下進(jìn)展期胃癌個(gè)體化療的隨機對照前瞻性研究”，該項目針對晚期胃癌患者，在接受治療前檢測藥物敏感相關(guān)基因表達水平，選擇預計有效率高的化療藥物，設計最佳化療方案，從而提高腫瘤治療效果，改善腫瘤患者預后，并為胃癌的個(gè)體化治療提供更高級別的科學(xué)證據。

　　目前根據患者自身遺傳學(xué)背景和腫瘤細胞生物學(xué)特性選擇化療/分子靶向藥物的“個(gè)體化治療”已成為提高腫瘤治療效果、減少毒副作用的必經(jīng)之路。

　　胃癌的個(gè)體化分子靶向治療

　　在前期的Ⅱ期臨床試驗中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可提高進(jìn)展期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間至8.3個(gè)月。目前，也有Ⅲ期臨床試驗評價(jià)貝伐珠單抗在胃癌輔助治療中的地位。

　　對于抗血管生成治療的分子標志，有研究報道，AEG作為可激活血管生成途徑的多功能癌基因，其表達水平越高預示著(zhù)對貝伐珠單抗敏感性越高。

　　接受西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療的進(jìn)展期胃癌患者，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為8個(gè)月。而最近發(fā)表的一項研究表明，抑癌基因PTEN蛋白陽(yáng)性的胃癌患者接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案化療，其生存時(shí)間較PTEN缺失的患者長(cháng)（23.8個(gè)月對14.3個(gè)月），無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間更是高達14個(gè)月。

　　ToGA是第一項曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性胃癌患者的大樣本、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究，也是第一項證實(shí)化療聯(lián)合靶向藥物可改善進(jìn)展期胃癌生存實(shí)踐的臨床研究。目前曲妥珠單抗已經(jīng)成為HER2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌患者治療的新選擇。