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    由來(lái)自加州大學(xué)戴維斯分校、圣地亞哥分校和其他研究機構的研究人員組成的一個(gè)研究小組，確定了侵襲性前列腺癌背后的一個(gè)關(guān)鍵機制。發(fā)表在8月14日《自然》（Nature）雜志上的這項新研究，證實(shí)了兩個(gè)長(cháng)鏈非編碼RNAs:PRNCR1和PCGEM1通過(guò)激活雄激素受體，逃避了雄激素剝奪治療（androgen-deprivation therapy）。

    這些處于活性狀態(tài)的受體開(kāi)啟了促進(jìn)生長(cháng)和轉移的基因，使得癌癥高度抵抗治療。這項研究闡明了即便被剝奪激素前列腺癌也能旺盛生長(cháng)的機制，并提供了吸引人的治療新靶點(diǎn)。論文作者、加州大學(xué)戴維斯醫學(xué)院泌尿科學(xué)系主任及教授Christopher Evans 說(shuō)：“雄激素剝奪療法通常能緩解癌癥，但即便沒(méi)有睪酮腫瘤也會(huì )再度復發(fā)。我們發(fā)現這些長(cháng)鏈非編碼RNAs正在激活雄激素受體。當我們敲除它們時(shí)，細胞系和動(dòng)物體內的腫瘤生長(cháng)均下降。” 該研究的領(lǐng)導者、加州大學(xué)圣地亞哥醫學(xué)院霍華德休斯醫學(xué)研究所教授Michael Geoff Rosenfeld,一直以來(lái)都想要確定雄激素依賴(lài)性癌癥變?yōu)槿莸挚剐园┌Y的機制。這些前列腺癌非常具有侵襲性，且通常致命，盡管被剝奪激素它們仍能繼續生長(cháng)，現在這一現象得到了很好地理解。這有些像拿走汽車(chē)點(diǎn)火裝置的鑰匙，卻不料汽車(chē)重啟了自身。

    在這種情況下，異常啟動(dòng)的機制就是長(cháng)鏈非編碼RNA,它是一類(lèi)不編碼蛋白質(zhì)但卻調控基因表達的遺傳物質(zhì)。利用來(lái)自加州大學(xué)戴維斯分校的患者樣本，該研究小組確定了PRNCR1和PCGEM1在侵襲性腫瘤中高水平表達。這些RNAs與雄激素受體結合，在缺乏睪酮的情況下激活它們，開(kāi)啟了多達617個(gè)基因。進(jìn)一步的調查確定了，其中一個(gè)長(cháng)鏈非編碼RNA是通過(guò)一種切換開(kāi)關(guān)機制來(lái)開(kāi)啟雄激素受體的，這就如同汽車(chē)有第二點(diǎn)火裝置。這一研究發(fā)現非常的重要，這是因為許多的前列腺癌治療是通過(guò)阻斷雄激素受體的C-末端來(lái)發(fā)揮作用，而PCGEM1卻激活了受體的N-末端來(lái)開(kāi)啟基因，導致了壞的結局。“雄激素受體很獨特，如果你敲除它的C-末端，其余的部分仍然有能力轉錄基因，”Evan說(shuō)。

    此外，25%的癌癥具有的是突變雄激素受體，其沒(méi)有C-末端。這些受體被鎖定在“開(kāi)啟”（ON）位置，激活了與腫瘤侵襲相關(guān)的基因。不管受體處于何種狀態(tài)，PRNCR1和PCGEM1對于前列腺癌生長(cháng)均至關(guān)重要。反過(guò)來(lái)，敲除這些RNAs會(huì )對細胞系和動(dòng)物模型的基因表達產(chǎn)生深遠的影響。研究小組采用反義寡核苷酸敲除這些RNAs,觀(guān)察了腫瘤和細胞的反應。在每種情況下，RNA活性、基因表達和癌癥生長(cháng)之間都顯示直接相關(guān)。Evans 說(shuō)：“這些長(cháng)鏈非編碼RNAs是這些去勢抵抗型癌癥繼續生長(cháng)的必要元件。

    現在我們獲得了臨床前原理證明：如果我們敲除它們，就能夠抑制癌癥的生長(cháng)。”接下來(lái)該研究小組將致力開(kāi)發(fā)特異性靶向這些長(cháng)鏈非編碼RNAs的治療。這一過(guò)程已經(jīng)啟動(dòng)。Evans說(shuō)：“大多數針對去勢抵抗性前列腺癌的治療能讓患者生存大約2-3年。我們很少能治愈這些患者。腫瘤將繼續進(jìn)化出耐藥機制。但現在，我們獲得了這些受體激活的新認識，我們能夠開(kāi)始開(kāi)發(fā)出新型的治療來(lái)阻止它。”