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    肺癌對人類(lèi)健康的威脅日益嚴重，肺癌的發(fā)病率、死亡率大幅度上升。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，占肺癌的80%～85%，外科手術(shù)切除是治療可手術(shù)的NSCLC最好的方法，但僅20%左右肺癌患者就診時(shí)適宜手術(shù)，按1997年國際分期，ⅠA期術(shù)后5年生存率為61%，ⅠB期為38%，ⅡA期為34%，ⅡB期為24%，ⅢA期為13%，ⅢB期為5%。手術(shù)治療失敗的主要原因是術(shù)中局部切除不徹底，術(shù)前已有潛在的轉移灶和多個(gè)播散的微小轉移灶導致局部復發(fā)和遠處轉移，而且術(shù)后患者機體免疫功能降低。

    合理、系統、有效的多學(xué)科綜合治療，包括化療可以使死亡危險比降低13%，有助于延長(cháng)生存期。20年來(lái)，NSCLC采用輔助化療，特別是早期NSCLC的治療效果仍然是不明確的，一直存在爭議。第一代臨床試驗設計不完善，使用的化療藥物有效率不高。第二代臨床研究以老的化療藥物與鉑類(lèi)聯(lián)用，但是研究的樣本量太小，不足以監測療效。近年來(lái)有關(guān)NSCLC術(shù)后輔助化療的治療標準發(fā)生了顯著(zhù)變化，越來(lái)越多的前瞻性、大樣本隨機臨床試驗和多項薈萃分析均證實(shí)輔助化療，特別是新一代化療藥物的含鉑聯(lián)合方案能顯著(zhù)提高化療反應和總體生存期，降低死亡危險比，且毒性反應均可耐受。因此，對于完整手術(shù)后的NSCLC，特別是ⅠB～Ⅱ期的患者采用輔助化療是合理治療方案。

    2003年意大利的輔助化療試驗（ALPI）是繼1995年非小細胞肺癌協(xié)評組（NSCLCCG）薈萃分析發(fā)表后第一個(gè)大樣本的輔助化療的臨床研究。入選1 088例完全手術(shù)切除的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期NSCLC患者，隨機分為絲裂霉素＋長(cháng)春酰胺＋順鉑3個(gè)周期的化療組和對照組，化療組絲裂霉素8 mg·（m2）－1·d－1，長(cháng)春酰胺3 mg·（m2）－1·d－1、8 d，順鉑100 mg·（m2）－1·d－1，21 d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期。中位隨訪(fǎng)時(shí)間64.5個(gè)月，試驗結果為化療組在改善總體生存率上無(wú)統計學(xué)意義。在該研究中，43%的患者給予術(shù)后放療，69%的患者完成了所有3個(gè)周期的化療，但是，化療組在第1年的死亡率高于對照組。但Ⅱ期患者化療組與對照組比較，在無(wú)疾病進(jìn)展期和總體生存期這兩項指標上有一定得益，危險比分別為0.78（95%可信區間0.60～1.03）和0.80（95%可信區間0.60～1.06），但差異未見(jiàn)統計學(xué)意義。

    另一國際肺癌輔助化療試驗（IALT）包括了1 867例患者，均為完整手術(shù)后的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期NSCLC患者。中位隨訪(fǎng)時(shí)間56個(gè)月，結果顯示：以鉑類(lèi)為基礎的兩藥聯(lián)合方案與對照組相比，5年生存率提高4%（44.5% vs. 40.4%，P＜0.03），減少了14%的死亡危險比。其中25%的患者接受了術(shù)后放療，74%接受了至少240 mg/m2體表面積的順鉑化療，但是化療組與對照組患者的一般特征（年齡、性別）、治療方案、臨床特征（分期、手術(shù)方式、病理分型、PS評分）等方面差異未見(jiàn)統計學(xué)意義。

    加拿大NCI的JBR.10試驗包括482例患者，ⅠB期（T2N0）或Ⅱ期（T1N1或T2N1）NSCLC，隨機分為4個(gè)周期的諾維本＋順鉑組和對照組。所有患者在手術(shù)后6周內開(kāi)始輔助化療，順鉑50 mg·（m2）－1·d－1、8 d，28 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期；諾維本25 mg·（m2）－1·d－1，7 d為1個(gè)周期，共16個(gè)周期。患者PS評分0～1分。化療沒(méi)有導致過(guò)度的毒性反應（只有2例為治療相關(guān)性的死亡事件），化療組的依從性較好，58%的患者接受了3個(gè)周期化療，48%接受了4個(gè)周期化療。中位隨訪(fǎng)時(shí)間5.1年，與對照組相比，輔助化療組的5年生存率提高了15%（69% vs. 54%，P＝0.03），中位生存時(shí)間提高了21個(gè)月（94個(gè)月vs. 73個(gè)月）；死亡危險率降低了31%（P＝0.04）。從9年長(cháng)期隨訪(fǎng)情況來(lái)看，輔助化療組的5年生存率提高了11%（67% vs. 56%，P＝0.04），中位生存時(shí)間提高了22個(gè)月（94個(gè)月vs. 72個(gè)月）。這是第一個(gè)對所有患者采用第三代化療方案的臨床試驗，它也是迄今為止輔助化療提高生存率最高的報道。

    另一項美國腫瘤和白血病B組試驗9633（CALGB9633）針對ⅠB期的NSCLC患者344例，隨機分為4個(gè)周期的輔助化療和對照組。化療方案為：泰素（紫杉醇）200 mg/m2，伯爾定（卡鉑）AUC＝6；3周1次，共4個(gè)周期。患者的耐受性良好，沒(méi)有出現治療相關(guān)性死亡，85%的患者完成了4個(gè)周期的化療。中位隨訪(fǎng)時(shí)間5年，試驗結果與對照組比較，輔助化療組的4年生存率提高12%（71% vs. 59%），所有原因引起的死亡率降低38%，肺癌引起的死亡率下降49%（P＝0.018），第4年因肺癌而死亡的降低11%，總體降低31%的復發(fā)風(fēng)險，第4年的無(wú)病生存率絕對值提高11%。但不幸的是，在2006年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，該研究第5年的隨訪(fǎng)資料顯示，兩條生存曲線(xiàn)又并到了一起，使得ⅠB期NSCLC術(shù)后輔助化療的作用再次成為不確定因素。

    ANITA試驗包括840例完全手術(shù)的ⅠB、Ⅱ或ⅢA期NSCLC患者，隨機分為4個(gè)周期的諾維本（長(cháng)春瑞濱）＋順鉑組和對照組。與JBR.10試驗的結果相似，化療的毒性反應可以耐受，中位隨訪(fǎng)時(shí)間超過(guò)70個(gè)月，輔助化療組5年生存率提高8%（51% vs. 43%），死亡危險率下降21%；7年生存率提高8.4%（45.2% vs. 36.8%，P＝0.013）。

    而日本的一項術(shù)后NSCLC患者輔助優(yōu)福定（UFT）化療的Ⅲ期臨床試驗，包括了979例T1N0或T2N0的腺癌患者，中位隨訪(fǎng)時(shí)間73個(gè)月，每天口服UFT 250 mg/m2×2年，結果5年生存率提高3%（88% vs. 85%，P＝0.047），其中T2組的5年生存率提高11%（85% vs. 74%，P＝0.005）。而另一項有關(guān)術(shù)后NSCLC患者輔助UFT化療的薈萃分析，包括了9個(gè)臨床試驗，其中6個(gè)有手術(shù)對照組和術(shù)后輔助化療UFT組，2個(gè)為三組研究方案，手術(shù)＋順鉑為基礎化療＋UFT組。2 003例患者入選，98.8%為鱗癌或腺癌，T1為1 308例（65.3%），T2為674例（33.6%），N0為1 923例（96.0%），中位隨訪(fǎng)時(shí)間6.44年，與單純手術(shù)組比較，輔助化療組的5年生存率提高4.3%（81.5% vs. 77.2%，P＝0.11），7年生存率提高7%（76.5% vs. 69.5%，P＝0.001）。對于Ⅰ期（特別是T2N0）腺癌的日本患者，口服UFT能顯著(zhù)改善總體生存率[10]。

    最近德國進(jìn)行一項TREAT試驗，有關(guān)早期NSCLC術(shù)后培美曲塞/順鉑與諾維本/順鉑對比輔助化療，是一項前瞻性、多中心、開(kāi)放隨機的Ⅱ期臨床研究。患者為病理證實(shí)的NSCLC，從ⅠB～ⅢA（T3N1）期。腫瘤完全切除術(shù)后隨機分成兩組，分別行培美曲塞/順鉑與諾維本/順鉑4個(gè)周期輔助化療。結果沒(méi)有發(fā)生Ⅳ度中性粒細胞減少和＞7 d的血小板減少癥或出血，輔助化療耐受性好，沒(méi)有提前出組情況和非癌癥或治療相關(guān)死亡。血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性均在安全范圍內。患者的腫瘤進(jìn)展時(shí)間和總生存是獲益的。目前，多項術(shù)后輔助靶向試驗也在進(jìn)行中。北美E1505Ⅲ期臨床試驗入組對象是完全手術(shù)的ⅠB（腫瘤直徑＞4 cm）、Ⅱ、ⅢA期的NSCLC患者，隨機分為單純化療組及化療＋貝伐單抗（15 mg/kg，每三周一次），化療隨機選擇NP、TP、GP這3種方案，其中順鉑采用75 mg/m2，每3周重復，術(shù)后輔助化療至少進(jìn)行6～12周，本試驗正在進(jìn)行中，最終目標是納入1 500例患者，聯(lián)合貝伐單抗組生存風(fēng)險比（survival HR）達0.79。

    另外，JBR.19試驗納入了超過(guò)500例完全手術(shù)的ⅠB、Ⅱ或ⅢA期NSCLC患者，隨機分為吉非替尼及安慰劑組。但遺憾的是，由于吉非替尼在局部晚期及晚期NSCLC的維持治療試驗中得到了陰性結果，而造成此試驗不得不宣告停止。RADIANT是一個(gè)正在進(jìn)行的隨機雙盲對照試驗，試驗對象為完全手術(shù)切除同時(shí)表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）高表達（免疫組織化學(xué)法或熒光原位雜交法陽(yáng)性）的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期NSCLC患者，隨機分為埃羅替尼治療組及安慰劑組，本試驗擬入組患者945例，以無(wú)病生存期（DFS）為評價(jià)終點(diǎn)，同時(shí)分析EGFR以及其他生物學(xué)標志物在預測療效及預后方面的作用。MAGRIT腫瘤的免疫治療在近期也是研究熱點(diǎn)，在NSCLC的術(shù)后輔助治療中的作用也初見(jiàn)端倪。它也是一項正在進(jìn)行中的免疫治療相關(guān)試驗，入組完全手術(shù)切除同時(shí)MAGE-A3陽(yáng)性的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期NSCLC患者，研究表明大約有35%～50%早期的NSCLC MAGE-A3表達陽(yáng)性。此試驗擬入組2 270例患者，隨機分為治療組及安慰劑組，治療組術(shù)后6周內給予MAGE-A3疫苗，每3周1次，共5次，以后每3個(gè)月1次，共8次。試驗以DFS為評價(jià)終點(diǎn)，同時(shí)根據是否行輔助化療對入組患者進(jìn)行分層分析。

    隨著(zhù)對NSCLC患者采用輔助化療能得到益處的證據不斷出現，圍繞它的爭論也就塵埃落定了。ⅠB～ⅢA期完全手術(shù)后的NSCLC采用輔助化療是標準方案。推薦使用以鉑類(lèi)為基礎的兩藥聯(lián)用方案和第三代抗腫瘤藥物，日本學(xué)者以強有力的證據表明UFT對ⅠB期患者有效。上述隨機臨床試驗的結果雖然為輔助化療治療ⅠB、Ⅱ期和ⅢA期NSCLC的有效性以及提高治愈率方面提供了合理而強有力的證據，但是仍然有許多問(wèn)題值得我們繼續探求：如哪些患者更適合術(shù)后輔助治療？輔助治療常規選擇何方案？術(shù)后輔助治療的最佳治療周期？如何提高輔助治療的依從性及治療效益？分子靶向藥物如何整合至術(shù)后的輔助治療中等，這些都期待更多的臨床試驗解決。(張毅，支修益)