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　　表觀(guān)遺傳機制參與肝纖維化發(fā)生

　　纖維化發(fā)生是在肝損傷修復中產(chǎn)生疤痕組織的重要過(guò)程，肌成纖維細胞（MFC）是成纖維性膠原疤痕組織的主要來(lái)源。

　　MFC在非損傷組織中少見(jiàn)，但在外傷、炎癥或感染時(shí)通過(guò)肝臟內駐留細胞、肝星狀細胞（HSC）的分化轉化，或循環(huán)纖維細胞浸潤和激活而產(chǎn)生，上皮-基質(zhì)轉化（EMT）的可能來(lái)源尚存爭議。

　　大量文獻描述了信號傳導分子、轉錄因子控制MFC的主要纖維化發(fā)生特征，如收縮、遷移、增生、產(chǎn)生細胞外基質(zhì)分子、表達促纖維化發(fā)生的生長(cháng)和細胞因子以及對凋亡耐受。然而，目前尚不明確這些信號分子的作用，以及怎樣協(xié)同作用控制細胞的適應性，并引起產(chǎn)生MFC的物理和生化修飾。

　　已有報告表明，表觀(guān)基因組（epigenome）的調節子對MFC的表型和纖維化發(fā)生功能有著(zhù)重要影響。表觀(guān)基因組為一項總體名稱(chēng)，是指可調節的、適應性的生物學(xué)編碼，以及指令細胞怎樣詮釋其DNA基因組。表觀(guān)調節高度復雜，最具代表性的分子組份包括通過(guò)甲基化修飾CpG二核苷酸、人染色體組蛋白組份的大量翻譯后修飾、調節性非編碼RNA。微小RNA（microRNA，miR）最為被廣泛研究。表觀(guān)調節可在細胞內一次改變大量基因的表達狀態(tài)。這些機制操縱并決定了MFC的分化和發(fā)生、進(jìn)展和逆轉。

　　非基因序列改變的表觀(guān)遺傳分子機制

　　組蛋白修飾   組蛋白乙酰化與基因活化及DNA復制相關(guān)，組蛋白去乙酰化和基因失活相關(guān)。組蛋白去乙酰化酶抑制劑Tricostatin A可抑制纖維化發(fā)生，提示對纖維化發(fā)生有“允許”性的總體效果。

　　DNA甲基化   基因組CpG甲基化可抑制基因轉錄。抑制蛋白-Wnt途徑通過(guò)表觀(guān)抑制過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ），使HSC轉分化激活。這一表觀(guān)調節包括PPAR-γ啟動(dòng)子誘導和募集甲基化-CpG結合蛋白MeCP2，伴隨PPAR-γ的3’外顯子H3K27甲基化，導致抑制性染色體結構形成。

　　miR   miR作為在轉錄后水平調節基因表達的重要分子，參與肝纖維化發(fā)生最基本的細胞事件。對于健康肝臟，miR-29在HSC高表達；在纖維化發(fā)生過(guò)程中，促纖維化發(fā)生生長(cháng)因子增加，以自分泌和旁分泌方式刺激HSC，抑制miR-29表達，進(jìn)而導致促纖維化發(fā)生基因如Ⅰ型前膠原等表達抑制的解除。

　　高水平的miR-21減少抑制性Smad-7蛋白的表達，最終去除轉化生長(cháng)因子（TGF）-β 信號負反饋，引起促纖維化，使 TGF-β 信號上調。miR-146a控制a-SMA和SMAD4蛋白表達，在HSC中顯著(zhù)下調，其過(guò)度表達可導致凋亡增加。miR-19b和miR-335伴隨HSC激活下調，miR-19b調節TGFβRⅡ及SMAD3表達，調節HSC激活相關(guān)的形態(tài)學(xué)改變。miR214-5p 在HSC轉分化過(guò)程以及纖維化肝臟中上調，在人HSC 細胞株LX-2中過(guò)度表達，誘導基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9，以及a-SMA和TGF-β1。

　　表觀(guān)遺傳研究與臨床肝纖維化的診斷和治療

　　影響DNA甲基化的小分子藥物或組蛋白修飾已用于臨床腫瘤治療。一系列miR已作為治療靶向，如LNA-抗miR-122已在丙型肝炎病毒感染者中進(jìn)行臨床研究。Zebularin是DNA甲基轉移酶抑制劑，可抑制人眼晶狀體上皮細胞－肌成纖維細胞轉分化，防止黏附、遷移和增生。具有相似機制的抗肝纖維化藥物正在研發(fā)，迷迭香酸和黃芩苷可抑制經(jīng)典Wnt信號和表觀(guān)去除PPAR-γ的抑制。

　　異常miR表達伴隨肝纖維化進(jìn)展。肝纖維化動(dòng)物和人體標本研究可識別與纖維化相關(guān)的特異性、主要miR表達譜。異常miR表達的信息可能為揭示纖維化發(fā)生機制和為肝纖維化診斷提供標志物，并有助于促成有效和安全的肝纖維化治療策略。