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    來(lái)自斯坦福大學(xué)醫學(xué)院的研究人員利用來(lái)自患有一種常見(jiàn)心臟病的患者的皮膚在實(shí)驗室中成功構建出了心肌樣細胞。相比于以相似方式構建出的來(lái)自健康家族成員的細胞，這些心肌細胞收縮能力明顯要弱一些，只能對啟動(dòng)心跳的鈣信號波作出反應反應，且顯示出異常的結構。這一研究在線(xiàn)發(fā)布在4月18日的《科學(xué)—轉化醫學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。

    領(lǐng)導這一研究的是著(zhù)名再生醫學(xué)研究學(xué)者、斯坦福大學(xué)醫學(xué)院心血管醫學(xué)與放射學(xué)系副教授Joseph Wu。文章的第一作者是來(lái)自中國的博士后孫寧（Ning Sun）。孫寧2000年畢業(yè)于復旦大學(xué)醫學(xué)院臨床醫學(xué)專(zhuān)業(yè)，在愛(ài)荷華州立大學(xué)取得分子細胞發(fā)育生物學(xué)博士學(xué)位后，來(lái)到Joseph Wu實(shí)驗室成為博士后研究員。

    在這篇文章中，孫寧利用iPS細胞技術(shù)將來(lái)自擴張型心肌病患者的皮膚生成了心肌樣細胞。擴張型心肌病是在美國導致心臟衰竭和心臟移植的主要原因之一。新研究為驗證iPS細胞能忠實(shí)反饋患者的疾病狀態(tài)增添了新證據。

    利用新構建的疾病及正常細胞，研究人員首次直接檢測了一種常見(jiàn)β阻斷劑藥物的藥效，以及驗證了當前在臨床試驗中一種基因治療方法的潛在用途。

    “原代人類(lèi)心臟細胞難于獲取，且在實(shí)驗室條件下無(wú)法長(cháng)期存活。”Joseph Wu博士說(shuō)。

    取而代之，研究人員通常都依賴(lài)來(lái)自嚙齒動(dòng)物的心臟細胞開(kāi)展研究以了解更多關(guān)于人類(lèi)心臟病的信息。“現在我們利用衍生于皮膚 iPS細胞生成了心臟細胞，這使得我們能夠更詳細地了解這一常見(jiàn)心臟病的機制，以及這些細胞對于臨床干預的反應。”Joseph Wu說(shuō)

    這一研究具有極其重要的意義。根據Joseph Wu所說(shuō)，心臟藥物撤出市場(chǎng)的一個(gè)主要原因在于意想不到的心臟毒性——話(huà)句話(huà)說(shuō)，這些本來(lái)旨在治療心臟病的藥物卻對心臟產(chǎn)生了毒害作用。當前，這些藥物通常是在衍生于倉鼠卵巢細胞或人類(lèi)胚腎細胞的常見(jiàn)實(shí)驗室細胞系上開(kāi)展毒性作用預篩查的。盡管這些卵巢和甚至細胞被人為誘導模擬人體心臟細胞電生理學(xué)，它們仍舊與實(shí)物存在相當大的差異。臨床使用前，在可靠的疾病及正常人類(lèi)心臟細胞資源上檢測這些藥物的效應可以改善藥物篩選，節約數十億美金的費用，挽救無(wú)數患者的生命。

    當部分心肌擴張，開(kāi)始喪失有效泵血功能時(shí)，就會(huì )導致擴張型心肌病發(fā)生。最終，擴張的心肌開(kāi)始衰弱和喪失功能，需要接受藥物治療或心臟移植。盡管許多擴張型心肌病病例為偶發(fā)，未發(fā)現明顯的病因，但也可以通過(guò)多種遺傳變異導致該病遺傳。

    Joseph Wu和孫寧對來(lái)自一個(gè)具有家族性擴張型心肌病史的家庭三代中的7位成員進(jìn)行了皮膚活組織檢測。其中有4位家族成員遺傳了一個(gè)特定的基因突變TNNT2，從而引發(fā)了該疾病。另外三位則無(wú)此突變。研究人員利用iPS技術(shù)將來(lái)自受累及健康家庭成員的皮膚細胞轉化成了干細胞，隨后他們又將這些干細胞誘導成了心肌細胞開(kāi)展進(jìn)一步的研究。他們隨后比較了來(lái)自健康家族成員和患者的細胞。

    孫寧說(shuō)：“我們并不知道該家族攜帶的這一基因突變會(huì )如何影響細胞的收縮。其他的研究表明這一突變降低了嚙齒動(dòng)物細胞的鈣敏感性，但是我們還沒(méi)有獲得人類(lèi)細胞的直接生化數據。我們能夠證實(shí)的是來(lái)自攜帶突變的患者的細胞收縮力較低。當在嚙齒動(dòng)物模型中進(jìn)行預測時(shí)，我們還發(fā)現它們對鈣信號反應遲鈍。”（在正常心臟中，心臟細胞鈣離子水平呈快速、周期性地增高，從而啟動(dòng)每次收縮）。

    Joseph Wu和孫寧還觀(guān)察到疾病細胞顯示出結構差異，相比于正常小對機械應力更為敏感。

    當研究人員用一種通常用于治療心肌病的β受體阻斷劑美托洛爾（metoprolol）處理疾病細胞時(shí)，發(fā)現如預期的一樣，美托洛爾減慢了心肌細胞收縮的頻率。隨著(zhù)時(shí)間推移，它還提高了細胞對于鈣離子的反應性，幫助消除了疾病細胞和健康細胞的部分結構差異。

    最后，他們還證實(shí)添加一種稱(chēng)為Serca2a蛋白，或能抑制TNNT2突變基因的有害效應，顯著(zhù)改善疾病細胞的收縮力。目前在臨床試驗中Serca2a被當做擴張型心肌病的一種潛在基因治療。

    Joseph Wu 說(shuō)：“下一步，我們想繼續尋找來(lái)自患者的帶有與該疾病相關(guān)的其他突變的細胞。它們在培養物中的行為表現怎樣？它們會(huì )以相同的方式作出反應嗎？它們反應的機制是什么？如果我們選擇性介導不同的突變進(jìn)入這些細胞會(huì )發(fā)生什么改變？以及我們如何利用心臟特異iPS細胞系開(kāi)展大規模藥物篩查？”